Bula do paciente Bula do profissional

Rinvoq
(Bula do profissional de saúde)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA.

Atualizado em 28/03/2022

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Rinvoq®
upadacitinibe
Comprimido 15 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido de liberação prolongada
Embalagem contendo 30 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Rinvoq® contém:

upadacitinibe (equivalente a 15,40 mg de upadacitinibe hemi-hidratado) 15 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, manitol, ácido tartárico, dióxido de silício, estearato de magnésio e Opadry II (álcool polivinílico, macrogol 3350, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro preto e óxido de ferro vermelho).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

Rinvoq® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que não responderam adequadamente ou que foram intolerantes a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARD).

Rinvoq® pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outras drogas antirreumáticas sintéticas convencionais modificadoras do curso da doença (csDMARDs).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia e segurança de Rinvoq® 15 mg uma vez ao dia foram avaliadas em cinco estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos em pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave e que atendiam aos critérios de classificação ACR/EULAR 2010 (vide Tabela 1). Eram elegíveis a participar pacientes com idade a partir de 18 anos. A presença de no mínimo 6 articulações dolorosas e 6 articulações edemaciadas e evidência de inflamação sistêmica com base na elevação da proteína C reativa de alta sensibilidade (hsPCR) foram exigidas na visita basal. Quatro estudos incluíram extensões a longo prazo por até 5 anos e um estudo (SELECT-COMPARE) incluiu uma extensão a longo prazo por até 10 anos.

Tabela 1. Resumo dos estudos clínicos

Nome do estudo

População (n)

Grupos de tratamento

Principais medidas de resultado

SELECT- EARLY

Não tratados anteriormente com MTXa

(947)

  • upadacitinibe 15 mg
  • upadacitinibe 30 mg
  • MTX

Monoterapia

Desfecho primário:

  • Remissão clínica (DAS28-PCR <2,6) na Semana 24

Principais desfechos secundários:

  • Baixa atividade da doença (DAS28-PCR ≤3,2) na Semana 12
  • Δ Função física (HAQ-DI) na Semana 12
  • ACR50 na Semana 12
  • Progressão radiográfica (ΔmTSS) na Semana 24
  • SF-36 PCS

SELECT- MONOTHERAPY

MTX-IRb (648)

  • upadacitinibe 15 mg
  • upadacitinibe 30 mg
  • MTX

Monoterapia

Desfecho primário:

  • Baixa atividade da doença (DAS28-PCR ≤3,2) na Semana 14

Principais desfechos secundários:

  • Remissão clínica (DAS 28-PCR <2,6) na Semana 14
  • ACR20 na Semana 14
  • Δ Função física (HAQ-DI) na Semana 14
  • SF-36 PCS
  • Rigidez matinal

SELECT- NEXT

csDMARD

-IRc (661)

  • upadacitinibe 15 mg
  • upadacitinibe 30 mg
  • Placebo

Em terapia de base com csDMARDs

Desfecho primário:

  • Baixa atividade da doença (DAS28-PCR ≤3,2) na Semana 12

Principais desfechos secundários:

  • Remissão clínica (DAS28-PCR <2,6) na Semana 12
  • ACR20 na Semana 12
  • Δ Função física (HAQ-DI) na Semana 12
  • SF-36 PCS
  • Rigidez matinal
  • FACIT-F

SELECT- COMPARE

MTX-IRd (1629)

  • upadacitinibe 15 mg
  • Placebo
  • adalimumabe 40 mg

Desfecho primário:

  • Remissão clínica (DAS28-PCR <2,6) na Semana 12 

 

 

Com terapia de base com MTX

Principais desfechos secundários:

  • Baixa atividade da doença (DAS28-PCR ≤3,2) na Semana 12
  • Baixa atividade da doença (DAS28-PCR ≤3,2) vs adalimumabe na Semana 12
  • ACR20 na Semana 12
  • Δ Função física (HAQ-DI) na Semana 12
  • Progressão radiográfica (ΔmTSS) na Semana 26
  • SF-36 PCS
  • Rigidez matinal
  • FACIT-F

SELECT- BEYOND

bDMARD-IRe (499)

  • upadacitinibe 15 mg
  • upadacitinibe 30 mg
  • Placebo

Em terapia de base com csDMARDs

Desfecho primário:

  • Baixa atividade da doença (DAS28-PCR ≤3,2) na Semana 12

Principal desfecho secundário:

  • Δ Função física (HAQ-DI) na Semana 12
  • ACR20 na Semana 12
  • SF-36PCS

Abreviações: ACR20 (ou 50) = melhora de ≥20% (ou ≥50%) no American College of Rheumatology, bDMARD = droga antirreumática biológica modificadora do curso da doença; CR = Resposta clínica, PCR = Proteína C-reativa, DAS28 = Índice de atividade da doença em 28 articulações, mTSS = Índice total de Sharp modificado, csDMARD = droga antirreumática modificadora do curso da doença convencional sintética, HAQ-DI = Questionário de avaliação de saúde - Índice de Incapacidade, IR = respondedor inadequado, MTX = metotrexato, SF-36= versão curta do questionário de coleta de dados de saúde – resumo do componente físico, FACIT-F= escala de avaliação funcional de terapia de doença crônica-fadiga

a Pacientes não haviam sido tratados anteriormente com MTX ou receberam não mais que 3 doses semanais de MTX

b Pacientes que apresentaram resposta inadequada a MTX

c Pacientes com resposta inadequada a csDMARDs; pacientes com exposição anterior a no máximo uma bDMARD foram elegíveis (até 20% do número total de pacientes), caso tivessem exposição limitada (< 3 meses) ou tivessem que descontinuar a bDMARD devido à intolerância

d Pacientes com resposta inadequada a MTX; pacientes com exposição anterior a no máximo uma bDMARD (exceto adalimumabe) foram elegíveis (até 20% do número total de pacientes em estudo) caso tivessem exposição limitada (< 3 meses) ou tivessem que descontinuar a bDMARD devido à intolerância

e Pacientes com resposta inadequada ou intolerância a no mínimo uma bDMARD

Resposta Clínica

Remissão e baixa atividade da doença

Em todos os estudos, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Rinvoq® 15 mg atingiu tanto baixa atividade da doença (DAS28-PCR ≤ 3,2) como remissão clínica (DAS28-PCR < 2,6) em comparação ao placebo, MTX ou adalimumabe (Tabela 2). Em comparação a adalimumabe, foram atingidas respostas significativamente maiores logo na Semana 8 e mantidas até a Semana 48 (Figura 1). Também foram observadas respostas significativamente maiores para outros resultados de atividade da doença, incluindo CDAI ≤ 2,8, SDAI ≤ 3,3 e remissão Booleana. De modo geral, a baixa atividade da doença e as taxas de remissão clínica foram consistentes entre as populações de pacientes com ou sem MTX.

Figura 1. Remissão Clínica (DAS28-PCR) ao longo do tempo no estudo SELECT-COMPARE

Resposta ACR

Em todos os estudos, mais pacientes tratados com Rinvoq® 15 mg atingiram signitivamente respostas ACR20, ACR50 e ACR70 na semana 12 em comparação ao placebo ou MTX, exceto para ACR70 no estudo SELECT-BEYOND (Tabela 2, Figura 2). O tempo até o início da eficácia foi rápido nas diferentes medidas, com respostas significativamente mais elevadas observadas logo na semana 1 para ACR20. Foram observadas taxas de resposta duradouras (com ou sem MTX), com respostas ACR20/50/70 mantidas por pelo menos 1 ano.

O tratamento com Rinvoq® 15 mg, isoladamente ou em combinação com csDMARDs, resultou em melhoras significativas nos componentes individuais do ACR, incluindo contagens de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliações globais do paciente e do médico, HAQ-DI, avaliação de dor e hsPCR, em comparação com placebo ou à monoterapia com MTX (Tabela 3).

No estudo SELECT-COMPARE, uma proporção significativamente mais elevada de pacientes tratados com Rinvoq® 15 mg atingiu ACR20/50/70 nas Semanas 12 até semana 48 em comparação ao adalimumabe. Além disso, foram observadas maiores melhorias nos os componentes individuais do ACR (Tabela 3).

Figura 2. Porcentagem de pacientes que atingiram ACR20 no estudo SELECT-COMPARE


Tabela 2. Resposta e Remissão

Estudo

SELECT EARLY
Não tratados anteriormente com MTX

SELECT MONO MTX-IR

SELECT NEXT csDMARD-IR

SELECT COMPARE MTX-IR

SELECT BEYOND bDMARD-IR

 

MTX

UPA 15 mg

MTX

UPA 15 mg

PBO

UPA 15 mg

PBO

UPA 15 mg

ADA 40 mg

PBO

UPA 15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Semana

LDA DAS28-PCR ≤ 3,2 (% de pacientes)

12a/14b

28

53e

19

45e

17

48e

14

45e,h

29

14

43e

24c/26d

32

60e

 

 

 

 

18

55e,h

39

 

 

48

39

59e

 

 

 

 

 

50h

35

 

 

CR DAS28-PCR < 2,6 (% de pacientes)

12a/14b

14

36e

8

28e

10

31e

6

29e,h

18

9

29e

24c/26d

18

48e

 

 

 

 

9

41e,h

27

 

 

48

29

49e

 

 

 

 

 

38i

28

 

 

ACR20 (% des pacientes)

12a/14b

54

76e

41

68e

36

64e

36

71e,j

63

28

65e

24c/26d

59

79e

 

 

 

 

36

67e,i

57

 

 

48

57

74e

 

 

 

 

 

65i

54

 

 

ACR50 (% de pacientes)

12a/14b

28

52e

15

42e

15

38e

15

45e,h

29

12

34e

24c/26d

33

60e

 

 

 

 

21

54e,h

42

 

 

48

43

63e

 

 

 

 

 

49i

40

 

 

ACR70 (% de pacientes) 

12a/14b

14

32e

3

23e

6

21e

5

25e,h

13

7

12

24c/26d

18

44e

 

 

 

 

10

35e,h

23

 

 

48

29

51e

 

 

 

 

 

36h

23

 

 

SDAI ≤ 3,3 (% de pacientes)

12a/14b

6

16e

1

14e

3

10f

3

12e,j

7

5

9

24c/26d

9

28e

 

 

 

 

5

24e,h

14

 

 

48

16

32e

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

CDAI ≤ 2,8 (% de pacientes)

12a/14b

6

16e

1

13e

3

9f

3

13e,i

8

5

8

24c/26d

11

28e

 

 

 

 

6

23e,h

14

 

 

48

17

32e

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

Remissão Booleana (% de pacientes)

12a/14b

6

13f

1

9e

4

10f

2

10e,i

4

2

7g

24c/26d

7

24e

 

 

 

 

4

18e,h

10

 

 

48

13

28e

 

 

 

 

 

21j

15

 

 

Abreviações: ACR20 (ou 50 ou 70) = melhora de ≥ 20% (ou ≥ 50% ou ≥ 70%) do American College of Rheumatology; ADA = adalimumabe; bDMARD = droga antirreumática biológica modificadora do curso da doença; CDAI = Índice clínico de atividade da doença; CR = Remissão clínica; csDMARDs = droga antirreumática modificadora do curso da doença convencional sintética; IR = respondedor inadequado; PCR = proteína C-reativa; DAS28 = Índice de atividade da doença em 28 articulações; LDA = Baixa atividade da doença; MTX = metotrexato; PBO = placebo; SDAI = Índice simplificado de atividade da doença; UPA= upadacitinibe

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e p≥0,001upadacitinibe vs placebo ou em comparação com MTX

f p≥0,01 upadacitinibe vs placebo ou em comparação com MTX

g p≥0,05 upadacitinibe vs placebo ou em comparação com MTX

h p≥0,001 upadacitinibe vs adalimumabe

i p≥0,01 upadacitinibe vs adalimumabe

j p≥0,05 upadacitinibe vs adalimumabe


Tabela 3. Componentes de Resposta ACR (alteração média desde o valor basal a

Estudo

SELECT EARLY
Não Tratados Anteriormente com MTX

SELECT MONO MTX-IR

SELECT NEXT csDMARD- IR

SELECT COMPARE MTX-IR

SELECT BEYOND bDMARD- IR

 

MTX

UPA 15 mg

MTX

UPA 15 mg

PBO

UPA 15mg 

PBO

UPA 15 mg

ADA 40 mg

PBO

UPA 15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Semana

 

Número de articulações dolorosas (0-68)

12b/14c

-13

-17h

-11

-15h

-8

-14h

-10

-16h,k

-14

-8

-16h

24d/26e

-16

-19h

 

 

 

 

-9

-18h,j

-15

 

 

Número de articulações edemaciadas (0-66)

12b/14c

-10

-12h

-8

-11h

-6

-9h

-7

-11h

-10

-6

-11h

24d/26e

-12

-14h

 

 

 

 

-6

-12h

-11

 

 

Dorf

12b/14c

-25

-36h

-14

-26h

-10

-30h

-15

-32h,i

-25

-10

-26h

24d/26e

-28

-40h

 

 

 

 

-19

-37h,j

-32

 

 

Avaliação Global do Pacientef

12b/14c

-25

-35h

-11

-23h

-10

-30h

-15

-30h,i

-24

-10

-26h

24d/26e

-28

-39h

 

 

 

 

-18

-36h,j

-30

 

 

Índice de Incapacidade (HAQ-DI)g

12b/14c

-0,5

-0,8h

-0,3

-0,7h

-0,3

-0,6h

-0,3

-0,6h,j

-0,5

-0,2

-0,4h

24d/26e

-0,6

-0,9h

 

 

 

 

-0,3

-0,7h,j

-0,6

 

 

Avaliação Global do médicof

12b/14c

-35

-46h

-26

-40h

-23

-38h

-25

-39h

-36

-26

-39h

24d/26e

-45

-50h

 

 

 

 

-27

-45h,j

-41

 

 

hsPCR (mg/L)

12b/14c

-10,6

-17,5h

-1,1

-10,2h

-0,4

-10,1h

-1,7

-12,5h,j

-9,2

-1,1

-11,0h

24d/26e

-11,6

-18,4h

 

 

 

 

-1,5

-13,5h,j

-10,3

 

 

Abreviações: ACR = American College of Rheumatology; ADA = adalimumabe; bDMARD = droga antirreumática biológica modificadora do curso da doença; csDMARDs = droga antirreumática modificadora do curso da doença convencional sintética; PCR = proteína C-reativa; HAQ-DI = Questionário de avaliação de saúde - Índice de incapacidade; IR = respondedor inadequado; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinibe

a Os dados ilustrados são a média

b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

c SELECT-MONOTHERAPY

d SELECT-EARLY

e SELECT-COMPARE

f Escala visual analógica : 0 = melhor/nenhuma dor , 100 = pior

g Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade: 0=melhor (nehuma dificuldade), 3=pior (incapaz de realiza-la); 20 questões; 8 domínios: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, comer, caminhar, higiene, alcançar, agarrar e atividades.

h p≤0,001 upadacitinibe vs placebo ou em comparação com MTX

i p≤0,001 upadacitinibe vs adalimumabe

j p≤0,01 upadacitinibe vs adalimumabe

k p≤0,05 upadacitinibe vs adalimumabe

 

Resposta radiográfica

A inibição de progressão da lesão articular estrutural foi avaliada com o uso do índice total de Sharp modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e escore de estreitamento do espaço articular nas semanas 26 e 48 (SELECT-COMPARE) e na semana 24 (SELECT-EARLY). O tratamento com Rinvoq® 15 mg resultou em inibição significativamente mais elevada da progressão da lesão articular estrutural em comparação ao placebo nas semanas 26 e 48 no estudo SELECT-COMPARE e como monoterapia em comparação ao MTX na semana 24 no estudo SELECT-EARLY (Tabela 4). Também foram atingidos resultados estatisticamente significativos para as pontuações de erosão e estreitamento de espaço articular. A proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração de mTSS ≤ 0) foi significativamente mais elevada com Rinvoq® 15 mg em comparação ao placebo nas semanas 26 e 48 (SELECT- COMPARE) e em comparação ao MTX na semana 24 (SELECT-EARLY).


Tabela 4. Alterações Radiográficas

Estudo

SELECT EARLY
Não tratados anteriormente com MTX

SELECT COMPARE MTX-IR

Grupo de tratamento

MTX

UPA 15 mg

PBOa

UPA 15 mg

ADA 40 mg

Escore Sharp total modificado, alteração média desde o valor basal

Semana 24b/26c

0,7

0,1f

0,9

0,2e

0,1

Semana 48

 

 

1,7

0,3e

0,4

Escore de Erosão, alteração média desde o valor basal

Semana 24b/26c

0,3

0,1e

0,4

0e

0

Semana 48

 

 

0,8

0,1e

0,2

Escore de Estreitamento do Espaço Articular, alteração média desde o valor basal

Semana 24b/26c

0,3

0,1g

0,6

0,2e

0,1

Semana 48

 

 

0,8

0,2e

0,2

Proporção de pacientes sem progressão radiográficad

Semana 24b/26c

77,7

87,5f

76,0

83,5f

86,8

Semana 48

 

 

74,1

86,4e

87,9

Abreviações: ADA = adalimumabe; IR = responsivo inadequado; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA= upadacitinibe

a Todos os dados com placebo na semana 48 derivados com uso de extrapolação linear
b SELECT-EARLY
c SELECT-COMPARE
d Sem progressão definida como alteração de mTSS ≤0
e p≤0,001 upadacitinibe vs placebo ou em comparação com MTX
f p≤0,01 upadacitinibe vs placebo ou em comparação com MTX
g p≤0,05 upadacitinibe vs placebo ou em comparação com MTX

Resposta de função física e resultados relacionados à saúde

O tratamento com Rinvoq® 15 mg, isoladamente ou em combinação com csDMARDs, resultou em uma melhora significativa na função física em comparação a todos os comparadores (placebo, MTX, adalimumabe) conforme medido por HAQ-DI. Foram observadas melhoras logo na Semana 1 em comparação ao placebo nos estudos SELECT-NEXT e SELECT- BEYOND e foram mantidas por até 60 semanas. No estudo SELECT-COMPARE, pacientes tratados com Rinvoq® 15 mg apresentaram melhora significativamente maior na função física em comparação a adalimumabe logo na semana 8 e foi mantida até a semana 48.

Em todos os estudos, o tratamento com Rinvoq® 15 mg, isoladamente ou em combinação com csDMARDs, resultou em melhora significativamente maior na dor em comparação a todos os comparadores, conforme medida em uma escala visual analógica de 0–100, nas semanas 12/14, com respostas mantidas por até 48–60 semanas. Foi observada redução significativamente maior na dor logo na Semana 1 em comparação ao placebo e logo na Semana 4 em comparação a adalimumabe.

Em todos os estudos, o tratamento com Rinvoq® 15 mg resultou em melhora significativamente maior na duração média e gravidade de rigidez articular matutina em comparação ao placebo ou MTX. No estudo SELECT-COMPARE, pacientes tratados com Rinvoq® apresentaram melhora significativamente maior na gravidade da rigidez articular matutina em comparação a adalimumabe.

Entre todos os estudos, pacientes que receberam Rinvoq® 15 mg apresentaram melhora significativamente maior no escore de resumo do componente físico (PCS) do Formulário Resumido de Avaliação de Saúde (SF-36) em comparação ao placebo, adalimumabe ou MTX. No estudo SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-COMPARE, pacientes que receberam Rinvoq® 15 mg apresentaram melhora significativamente maior desde o valor basal nas pontuações do resumo do componente mental (MCS) e em todos os 8 domínios de SF-36 em comparação ao placebo ou MTX.

Fadiga foi avaliada pelo questionário FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) nos estudos SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-EARLY e SELECT- COMPARE.O tratamento com Rinvoq® 15 mg resultou em melhora significativa na fadiga em comparação ao placebo, MTX ou adalimumabe.

A instabilidade no trabalho associada à AR foi avaliada pela Escala de Instabilidade no Trabalho por Artrite Reumatoide (RA-WIS) em pacientes dos estudos SELECT-NEXT e SELECT- COMPARE. O tratamento com Rinvoq® 15 mg resultou em redução significativamente maior na instabilidade no trabalho em comparação ao placebo.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

O upadacitinibe é teratogênico em ratos e coelhos (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gravidez”).

Carcinogenicidade: O potencial carcinogênico de upadacitinibe foi avaliado em ratos Sprague-Dawley e camundongos transgênicos rasH2. Não foi observada evidência de tumorigenicidade em ratos machos ou fêmeas que receberam upadacitinibe por até 101 semanas em doses orais de até 15 ou 20 mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 4 e 10 vezes a dose clínica de 15 mg com base em uma AUC para machos e fêmeas, respectivamente). Não foi observada evidência de tumorigenicidade em camundongos transgênicos rasH2 que receberam upadacitinibe por 26 semanas em doses orais de até 20 mg/kg/dia em camundongos machos ou fêmeas.

Mutagenicidade: O upadacitinibe não foi mutagênico ou genotóxico com base nos resultados de testes in vitro e in vivo para mutações gênicas e aberrações cromossômicas.

Comprometimento da fertilidade

O upadacitinibe não causou efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas em doses de até 50 mg/kg/dia em machos e 75 mg/kg/dia em fêmeas em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial. Os aumentos relacionados à dose nas reabsorções fetais associadas a perdas pós-implantação nas doses de 25 e 75 mg/kg/dia neste estudo foram atribuídos aos efeitos no desenvolvimento/teratogênicos de upadacitinibe em ratos.

Farmacologia e/ou toxicologia em animais: Em estudos não clínicos em animais, foram observadas reduções nos linfócitos circulantes e celularidade de tecidos linfoides, bem como supressão da eritropoiese, em ratos e cães em doses clinicamente relevantes. Foram observados efeitos secundários relacionados a infecções oportunistas, como demodicose (sarna) em cães, em exposições aproximadamente duas vezes a exposição esperada (AUC) na dose clínica de 15 mg.

Referências Bibliográficas

  1. Burmester GR, KremerJM, Van den Bosch F et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 23;391(10139):2503-2512
  2. Genovese MC, Fleischmann R, Combe B et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti- rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 23;391(10139):2513-2524
  3. van Vollenhoven R, Takeuchi T, Pangan AL et al. Phase 3, Randomized, Controlled Trial Comparing Upadacitinib Monotherapy to MTX Monotherapy in MTX-Naïve Patients with Active Rheumatoid Arthritis. . Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: 89. Oral presentation at 2018 ACR/ARHP Annual Meeting, October 19-24th, Chicago, IL
  4. Fleischmann R, Pangan AL, Mysler E et al. A Phase 3, RandomizedDouble-Blind Study Comparing Upadacitinib to Placebo and to Adalimumab, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response to Methotrexate . Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: 890. Oral presentation at 2018 ACR/ARHP Annual Meeting, October 19-24th, Chicago, IL.
  5. Smolen JS, Cohen S, Emery P, Rigby WFC, Tanaka Y, Zhang Y, Friedman A, Othman AA, Camp HS, Pangan AL. Upadacitinib As Monotherapy: A Phase 3 Randomized Controlled Double-Blind Study in Patients with Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate . Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: 889. Oral presentation at 2018 ACR/ARHP Annual Meeting, October 19-24th, Chicago, IL.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Rinvoq® é formulado com upadacitinibe, um inibidor de JAK.

Upadacitinibe é um pó branco a marrom claro com o seguinte nome químico: (3S,4R)-3-Etil-4-(3H- imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida hidratada (2:1).

A potência de upadacitinibe se baseia em upadacitinibe anidro. A solubilidade de upadacitinibe em água é de 38 a menos de 0,2 mg/mL na variação de pH de 2 a 9 a 37°C.

Upadacitinibe possui um peso molecular de 389,38 g/mol e uma fórmula molecular de C17H19F3N6O • ½ H2O. A estrutura química de upadacitinibe é:

Os comprimidos revestidos de liberação prolongada não contêm glúten.

Mecanismo de ação

Janus Quinases (JAKs) são importantes enzimas intracelulares que transmitem sinais de citocinas ou de fatores de crescimento envolvidos em uma ampla gama de processos celulares, incluindo respostas inflamatórias, hematopoiese e vigilância imunológica. A família JAK de enzimas contém quatro membros, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, que sinalizam em pares para fosforilar e ativar transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STATs). Esta fosforilação, por sua vez, modula expressão gênica e função celular. JAK1 é importante na sinalização de citocinas inflamatórias, ao passo que JAK2 é importante para maturação de eritrócitos, e os sinais de JAK3 desempenham um papel na imunovigilância e função de linfócitos.

O upadacitinibe é um inibidor seletivo e reversível da JAK1. O upadacitinibe inibe de modo mais potente JAK1 em comparação a JAK2 e JAK3. Em ensaios de potência celular que se correlacionam com respostas farmacodinâmicas in vivo, o upadacitinibe demonstrou 50–70 vezes maior seletividade para JAK1 em relação a JAK2 e >100 vezes para JAK1 em relação a JAK3.

Farmacodinâmica

Inibição de STAT3 induzida por IL-6 e fosforilação de STAT5 induzida por IL-7: Em voluntários saudáveis, a administração de upadacitinibe (formulação de liberação imediata) resultou em uma inibição dependente de dose e de concentração da STAT3 induzida por IL-6 (JAK1/JAK2) e da fosforilação de STAT5 induzida por IL-7 (JAK1/JAK3) no sangue total. A inibição máxima foi observada 1 hora após a administração, que retornou próximo do valor basal até o final do intervalo de administração.

Linfócitos: O tratamento com upadacitinibe foi associado a um aumento pequeno e temporário na CAL (contagem absoluta de linfócitos) média desde o valor basal até a Semana 36, que gradualmente retornou aos níveis basais ou próximos destes com a continuação do tratamento.

Imunoglobulinas: No período controlado, foram observadas pequenas reduções a partir do valor basal nos níveis médios de IgG e IgM com o tratamento com upadacitinibe; contudo, os valores médios na visita basal e em todas as visitas estiveram dentro da variação de referência normal.

hsPCR: O tratamento com upadacitinibe foi associado a reduções significativas a partir do valor basal nos níveis médios de hsPCR logo na Semana 1, que foram mantidas com a continuação do tratamento.

Eletrofisiologia cardíaca: O efeito de upadacitinibe no intervalo QTc foi avaliado em indivíduos que receberam doses únicas e múltiplas de upadacitinibe. O upadacitinibe não prolonga o intervalo QTc em concentrações plasmáticas terapêuticas ou supraterapêuticas.

Estudo com vacinas: A influência de Rinvoq® na resposta humoral após a administração da vacina pneumocócica conjugada 13-valente inativada foi avaliada em 111 pacientes com artrite reumatoide sob tratamento estável com upadacitinibe 15 mg (n = 87) ou 30 mg (n = 24). 97% dos pacientes (n = 108) estavam em uso concomitante de metotrexato. A vacinação resultou em uma resposta humoral satisfatória em 67,5% (IC 95%: 57,4, 77,5) e 56,5% (IC 95%: 36,3, 76,8) dos pacientes tratados com upadacitinibe 15 mg e 30 mg, respectivamente.

Farmacocinética: As exposições plasmáticas ao upadacitinibe são proporcionais à dose na variação de dose terapêutica. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em 4 dias, com acúmulo mínimo após administrações múltiplas uma vez ao dia. As propriedades farmacocinéticas de Rinvoq® são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Propriedades farmacocinéticas de Rinvoq®

Absorção

Tmax (h)

2–4

Efeito de refeição hipercalórica (em relação ao jejum)

Sem efeito clinicamente relevante AUC: ↑ 29%, Cmax ↑ 39%

Distribuição

% Ligada às proteínas plasmáticas humanas

52

Proporção sangue-plasma

1,0

Metabolismo

Metabolismo

CYP3A4, CYP2D6 (menor)
Sem metabólitos ativos

Eliminação

t1/2 de eliminação de fase terminal (h)

9–14

Clearance oral aparente (L/h)

40,5

Variabilidade interindividual no clearance em pacientes com artrite reumatoide

37

% da dose excretada não metabolizada na urinaa

24

% da dose excretada não metabolizada nas fezesa

38

% da dose excretada como metabólitosa

34

a Com base na administração de dose única de [14C] upadacitinibe solução de liberação imediata em um estudo de equilíbrio de massa

 

Farmacocinética em populações especiais

Comprometimento renal: O comprometimento renal não causou efeito clinicamente relevante na exposição ao upadacitinibe. A AUC do upadacitinibe foi 18%, 33% e 44% mais elevada em indivíduos com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, em comparação a indivíduos com função renal normal. A Cmax do upadacitinibe foi similar em indivíduos com função renal normal e comprometida.

Comprometimento hepático: O comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) e moderado (Child-Pugh B) não possuem efeito clinicamente relevante na exposição ao upadacitinibe. A AUC do upadacitinibe foi 28% e 24% mais elevada em indivíduos com comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente, em comparação a indivíduos com função hepática normal. A Cmax do upadacitinibe não foi alterada em indivíduos com comprometimento hepático leve e 43% mais elevada em indivíduos com comprometimento hepático moderado em comparação a indivíduos com função hepática normal. O upadacitinibe não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C).

Fatores intrínsecos: Idade, sexo, peso corporal, raça e etnia não possuem um efeito clinicamente significativo na exposição à upadacitinibe.

Interações medicamentosas

Potencial para outras drogas afetarem a farmacocinética do upadacitinibe

O upadacitinibe é metabolizado in vitro pela CYP3A4, com uma contribuição menor pela CYP2D6. O efeito de drogas administradas concomitantemente nas exposições plasmáticas do upadacitinibe é apresentado na Tabela 6.


Tabela 6. Alteração na farmacocinética de upadacitinibe na presença de drogas administradas concomitantemente

Droga administrada concomitantemente

Regime de droga administrada concomitantemente

Regime de upadacitinibe

N

Proporção (IC de 90%)a

Impacto Clínico

Cmax

AUC

cetoconazol

400 mg uma vez ao dia
x 6 dias

Dose única de 3 mgb

11

1,70 
(1,55–1,89)

1,75
(1,62–1,88)

Utilizar com cautela se utilizado cronicamente

rifampicina

600 mg uma vez ao dia
x 9 dias

Dose única de 12 mgb

12

0,49
(0,44–0,55)

0,39 
(0,37–0,42)

Poderá reduzir a eficácia

IC: Intervalo de confiança

a As proporções para Cmax e AUC comparam a administração concomitante da medicação com upadacitinibe vs. administração de upadacitinibe isoladamente.

b O upadacitinibe foi administrado como uma formulação de liberação imediata. 


O metotrexato, inibidores de transportadores de OATP1B e medicamentos modificadores de pH (por exemplo, antiácidos ou inibidores da bomba de próton) não causam efeito nas exposições plasmáticas de upadacitinibe. O fenótipo metabólico CYP2D6 não causou efeito na farmacocinética de upadacitinibe, indicando que inibidores da CYP2D6 não causam efeito clinicamente relevante nas exposições a upadacitinibe.

Potencial para upadacitinibe afetar a farmacocinética de outras drogas

O efeito de upadacitinibe nas exposições plasmáticas de outras drogas é apresentado na Tabela 7.

Tabela 7. Alteração na farmacocinética de droga administradas concomitantemente na presença de upadacitinibe

Droga administrada concomitantemente

Regime de droga administrada concomitantemente

Regime de upadacitinibe

N

Proporção (IC de 90%)a

Impacto Clínico

Cmax

AUC

midazolam

Dose única de 5 mg

30 mg uma vez ao dia
x 10 dias

20

0,74
(0,68–0,80)

0,74
(0,68-0,80)

Sem ajuste de dose

rosuvastatina Dose única de 5 mg 30 mg uma vez ao dia
x 10 dias
12 0,77
(0,63–0,94)
0,67
(0,56–0,82)
Sem ajuste de dose
atorvastatina Dose única de 10 mg 30 mg uma vez ao dia
x 10 dias
24 0,88
(0,79–0,97)
0,77
(0,70–0,85)
Sem ajuste de dose

IC: Intervalo de confiança

a As proporções para Cmax e AUC comparam a administração concomitante da medicação com upadacitinibe vs. a administração da medicação isoladamente.

O upadacitinibe não possui efeitos relevantes nas exposições plasmáticas a etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexato ou drogas substratos para o metabolismo pela CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 ou CYP2C9.

CONTRAINDICAÇÕES

Rinvoq® não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Infecções graves: foram relatadas infecções graves e algumas vezes fatais em pacientes recebendo Rinvoq®. As infecções graves mais comuns relatadas com Rinvoq® incluíram pneumonia e celulite (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Entre as infecções oportunistas, tuberculose, herpes zoster em múltiplos dermátomos, candidíase oral/esofágica e criptococos foram relatadas com Rinvoq®.

Rinvoq® deve ser evitado em pacientes com uma infecção grave ativa, incluindo infecções localizadas. Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes de iniciar o uso de Rinvoq® em pacientes:

  • com infecção crônica ou recorrente;
  • que foram expostos à tuberculose;
  • com histórico de infecção grave ou oportunista;
  • que residiram em áreas de tuberculose endêmica ou micoses endêmicas ou viajaram para tais áreas; ou
  • com condições subjacentes que podem predispô-los à infecção.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com Rinvoq®. Rinvoq® deve ser interrompido se o paciente desenvolver uma infecção grave ou oportunista. O paciente que desenvolver uma nova infecção durante tratamento com Rinvoq®, deve ser submetido a um teste diagnóstico imediato e completo apropriado para um paciente com comprometimento imunológico; a terapia antimicrobiana apropriada deve ser iniciada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado e Rinvoq® deve ser interrompido se o paciente não estiver respondendo à terapia antimicrobiana Rinvoq® poderá ser reiniciado após o controle da infecção.

Tuberculose: Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Os pacientes deverão ser testados para rastrear a presença tuberculose (TB) antes de iniciar Rinvoq®. Rinvoq® não deverá ser administrado a pacientes com TB ativa. A terapia antituberculose deve ser considerada antes do início da administração de Rinvoq® em pacientes com TB latente não tratada anteriormente.

Recomenda-se consultar com médico com experiência no tratamento de TB para auxiliar na decisão se o início da terapia antituberculose é adequado para o paciente em questão.

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas da TB, incluindo pacientes com teste negativo para infecção latente por TB antes do início da terapia.

Reativação viral: reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus da herpes (por exemplo, herpes zoster), foi relatada em estudos clínicos (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). O risco de herpes zoster parece ser maior em pacientes tratados com Rinvoq® no Japão. Caso um paciente desenvolva herpes zoster, considerar a interrupção temporária de Rinvoq® até a resolução do episódio.
A triagem para hepatite viral e monitoramento quanto à reativação deverão ser realizadas de acordo com as diretrizes clínicas antes do início e durante a terapia com Rinvoq®. Pacientes que apresentaram resultados positivos para anticorpo contra hepatite C e RNA do vírus da hepatite C e, antígeno de superfície de hepatite B ou DNA de vírus da hepatite B, foram excluídos dos estudos clínicos. Caso seja detectado DNA de vírus da hepatite B enquanto recebe Rinvoq®, um hepatologista deverá ser consultado.

Vacinações: não há dados disponíveis sobre a resposta à vacinação com vacinas vivas em pacientes que estão recebendo Rinvoq®. O uso de vacinas vivas atenuadas durante ou imediatamente antes da terapia com Rinvoq® não é recomendado. Antes de iniciar o uso de Rinvoq®, recomenda-se que o paciente tenha todas as vacinas atualizadas, incluindo vacinações profiláticas contra zoster, de acordo com as diretrizes de vacinação vigentes (vide 3. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS – Estudos com vacinas, para dados sobre a vacina pneumocócica conjugada 13-valente inativada e uso concomitante com Rinvoq®.

Malignidades: o risco de malignidades, incluindo linfoma, é aumentado em pacientes com artrite reumatoide. Medicamentos imunomoduladores poderão aumentar o risco de malignidades, incluindo linfoma. Os dados clínicos são atualmente limitados e estudos de longo prazo estão em andamento.

Foram observadas malignidades em estudos clínicos de Rinvoq® (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Considerar os riscos e benefícios do tratamento com Rinvoq® antes de iniciar a terapia em pacientes com uma malignidade conhecida, exceto câncer de pele não melanoma (NMSC) tratado com sucesso ou ao considerar manter o uso de Rinvoq® em pacientes que desenvolvam uma malignidade.

Câncer de pele não melanoma: cânceres de pele não melanoma foram reportados em pacientes tratados com Rinvoq®. Exame periódico da pele é recomendado para pacientes que apresentammaior risco para o câncer de pele.

Parâmetros laboratoriais:

Neutropenia: o tratamento com Rinvoq® foi associado a uma maior incidência de neutropenia (CAN <1000 células/mm3). Não houve associação clara entre as baixas contagens de neutrófilos e a ocorrência de infecções graves.

Linfopenia: as contagens de linfócitos <500 células/mm3 foram reportadas em estudos clínicos com Rinvoq®. Não houve associação clara entre as baixas contagens de linfócitos e a ocorrência de infecções graves.

Anemia: foram reportadas reduções nos níveis de hemoglobina para <8 g/dL em estudos clínicos com Rinvoq®.
A maior parte das alterações laboratoriais hematológicas mencionadas anteriormente foi temporária e se resolveu com interrupção temporária do tratamento.
Realizar avaliação na visita basal e posteriormente de acordo com o tratamento de rotina do paciente. O tratamento não deverá ser iniciado ou deverá ser temporariamente interrompido em pacientes que atendem aos critérios descritos na Tabela 8 (vide item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Lipídios: o tratamento com Rinvoq® foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL) (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Aumentos no colesterol LDL foram reduzidos aos níveis pré-tratamento em resposta à terapia com estatina. O efeito destas elevações nos parâmetros lipídicos na morbidade e mortalidade cardiovasculares não foi determinado.
Os pacientes deverão ser monitorados por 12 semanas após o início do tratamento e posteriormente, de acordo com as diretrizes clínicas internacionais para hiperlipidemia.

Elevações de enzimas hepáticas: o tratamento com Rinvoq® foi associado com um aumento da incidência de elevação das enzimas hepáticas em comparação ao placebo.
Realizar avaliação na visita basal e posteriormente de acordo com o tratamento de rotina do paciente. Recomenda-se a investigação da causa da elevação das enzimas hepáticas para identificar possíveis causas de lesão hepática induzida pelo medicamento.
Caso sejam observados aumentos de ALT ou AST durante o tratamento de rotina do paciente e haja suspeita de lesão hepática induzida por droga, Rinvoq® deverá ser interrompido até que este diagnóstico seja descartado.

Tromboembolismo venoso: foram relatados eventos de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) em pacientes que receberam inibidores de JAK, incluindo upadacitinibe. O upadacitinibe deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco de TVP / EP. Se ocorrerem características clínicas da TVP / EP, o tratamento com upadacitinibe deve ser temporariamente interrompido e os pacientes devem ser avaliados imediatamente, seguido de tratamento apropriado.

Medicamentos imunossupressores: a combinação com outros potentes imunossupressores como azatioprina, ciclosporina, tacrolimo e DMARDs biológicas ou inibidores de JAK não foi avaliada em estudos clínicos e não é recomendada uma vez que o risco de imunossupressão aditiva não pode ser excluído.

Populações especiais

Uso pediátrico: não é recomendado o uso de Rinvoq® em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade. Rinvoq® não foi estudado nesta faixa etária.

Gravidez e Lactação

Os dados limitados em humanos com Rinvoq® não são suficientes para informar o risco associado à droga sobre má formação ao nascimento e aborto espontâneo em gestantes.

Com base em estudos em animais, o upadacitinibe apresenta potencial de afetar um feto em desenvolvimento.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em animais, o upadacitinibe demonstrou ser teratogênico em ratos e coelhos quando animais prenhes receberam upadacitinibe durante o período de organogênese em exposições múltiplas de 1,6 e 15 vezes a dose clínica de 15 mg para ratos e coelhos, respectivamente (vide Dados em Animais). Além disso, em um estudo de desenvolvimento pré/pós-natal em ratos, a administração de upadacitinibe não resultou em efeitos relacionados à droga nas mães ou filhotes.

Dados em Animais: O upadacitinibe demonstrou ser teratogênico em ratos e coelhos quando administrado em exposições de 1,6 e 15 vezes a dose clínica de 15 mg (com base na AUC nas doses orais maternas de 4 mg/kg/dia e 25 mg/kg/dia, respectivamente).
Em dois estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, os animais prenhes foram tratados durante o período de organogênese desde o dia de gestação (GD) 6 ao GD 17. O upadacitinibe foi teratogênico em todos os níveis de dose estudados em ratos, exceto com a menor dose de 1,5 mg/kg/dia. Em doses de 4, 5, 25 e 75 mg/kg/dia, os efeitos relacionados ao upadacitinibe incluíram um aumento em duas malformações esqueléticas em particular (isto é, úmero de formato incorreto e escápula dobrada) e, na dose de 75 mg/kg/dia, um aumento nos ossos dobrados dos membros torácicos e pélvicos. Além disso, nas doses de 25 e 75 mg/kg/dia, houve um aumento nas costelas dobradas, uma variação esquelética, que também foi considerada relacionada ao upadacitinibe.
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhos, os animais prenhes foram tratados durante o período de organogênese desde o GD 7 ao GD 19. O upadacitinibe foi teratogênico quando administrado em doses de 25 mg/kg/dia. Os efeitos no desenvolvimento observados na dose de 25 mg/kg/dia em coelhos incluíram um aumento nas perdas pós-implantação, aumento nas reabsorções totais e precoces, menores pesos corporais fetais e aumento da incidência de malformações cardíacas. Além disso, a toxicidade materna foi evidente no grupo de dose de 25 mg/kg/dia como perda de peso, menor consumo de alimento e aumento da ocorrência de abortos.
Em um estudo de desenvolvimento pré/pós-natal em ratos, o desenvolvimento da prole em consequência à exposição das mães desde a implantação até a lactação e o desmame foi testado. Uma vez que as manifestações dos efeitos induzidos durante este período podem ser postergadas, as observações continuaram até a maturidade sexual dos filhotes. As mães foram tratadas desde o GD 6 até o Dia da Lactação (LD) 20. O upadacitinibe não causou efeitos em nenhum nível de dose em mães ou sua prole nos tempos de estudo comportamentais ou reprodutores.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: não se sabe se o upadacitinibe/metabólitos são excretados no leite humano. Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais demonstraram excreção de upadacitinibe no leite.

Um risco aos neonatos/bebês não poderá ser descartado. Rinvoq® não deverá ser utilizado durante a amamentação.

Mulheres em idade fértil: em estudos de desenvolvimento embriofetal em animais, upadacitinibe foi teratogênico em ratos e coelhos (vide Dados em Animais).
Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contracepção efetiva durante o tratamento com Rinvoq®, e por 4 semanas após a última dose.

Fertilidade: com base em achados em ratos, o tratamento com upadacitinibe não reduz a fertilidade em machos ou fêmeas com potencial reprodutor (vide item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA - DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA”).

Dados em Animais

Após a administração de upadacitinibe a ratas lactantes, as concentrações de upadacitinibe no leite com o tempo foram aproximadamente 30 vezes mais elevadas que a exposição no leite em relação ao plasma materno. Aproximadamente 97% do material relacionado à droga no leite foi a droga precursora.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Rinvoq® não possui efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Inibidores potentes de CYP3A4

A exposição ao upadacitinibe é aumentada quando coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). Rinvoq® deverá ser utilizado com cautela em pacientes que recebem tratamento crônico com inibidores potentes da CYP3A4.

Indutores potentes da CYP3A4

A exposição ao upadacitinibe é reduzida quando coadministrado com indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina), o que poderá causar redução do efeito terapêutico de Rinvoq® (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). Os pacientes deverão ser monitorados quanto a alterações na atividade da doença caso Rinvoq® seja administrado concomitantemente com indutores potentes de CYP3A4.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Rinvoq® deve ser mantido em temperatura ambiente (15–30°C) em sua embalagem original. Proteger da umidade. Nestas condições, o medicamento apresenta 24 meses de validade.

Após aberto, válido por 60 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

O comprimido revestido de liberação prolongada apresenta coloração roxa biconvexo, oblongo, com dimensões de 14 x 8 mm e com gravação ‘a15’ em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Dose recomendada

A dose oral recomendada de Rinvoq® é de 15 mg uma vez ao dia com ou sem alimento. A dose máxima não deve exceder 15mg/dia. Aproximadamente 80% do upadacitinibe presente no comprimido de liberação prolongada é liberado em 8 horas.

Rinvoq® poderá ser utilizado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outras DMARDs convencionais sintéticas.

Rinvoq® deve ser ingerido inteiro com água aproximadamente no mesmo horário a cada dia.

O tratamento deve ser continuado durante o tempo definido pelo médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dose esquecida

Se uma dose de Rinvoq® for esquecida, esta deve ser administrada assim que possível. A dose subsequente deverá ser administrada no horário regularmente agendado.

Interrupção de dose

Recomenda-se que Rinvoq® não seja iniciado em pacientes com contagem absoluta de linfócitos (CAL) menor que 500 células/mm3, contagem absoluta de neutrófilos (CAN) menor que 1000 células/mm3 ou que possuam níveis de hemoglobina menores que 8 g/dL (vide itens “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

O tratamento com Rinvoq® deverá ser interrompido se um paciente desenvolver uma infecção grave até que esta seja controlada (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Tabela 8. Interrupções de dose recomendadas para anormalidades laboratoriais

Valor laboratorial

Medida

Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN)

O tratamento deverá ser interrompido se a CAN for <1000 células/mm3 e poderá ser reiniciado após o retorno da CAN acima deste valor

Contagem Absoluta de Linfócitos (CAL)

O tratamento deverá ser interrompido se a CAL for <500 células/mm3 e poderá ser reiniciado após o retorno da CAL acima deste valor

Hemoglobina (Hb)

O tratamento deverá ser interrompido se a Hb for < 8 g/dL e poderá ser reiniciado após o retorno da Hb acima deste valor

Transaminases hepáticas

O tratamento deverá ser interrompido temporariamente se houver suspeita de lesão hepática induzida por droga

Administração em populações especiais

Pacientes pediátricos: a segurança e a eficácia de Rinvoq® em crianças e adolescentes de 0 a menores que 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Pacientes idosos: dos 4381 pacientes tratados nos cinco estudos clínicos de fase 3, um total de 906 pacientes com artrite reumatoide tinha 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças na efetividade entre estes pacientes e pacientes mais jovens; no entanto, houve uma taxa mais elevada de eventos adversos gerais em idosos.

Pacientes com comprometimento renal: não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal leve, moderado ou grave. O uso de Rinvoq® não foi estudado em indivíduos com nefropatia em estágio terminal. A hemodiálise não deverá causar um efeito clinicamente relevante nas exposições plasmáticas do upadacitinibe devido à importante contribuição do clearance não renal para a eliminação geral de upadacitinibe (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Pacientes com comprometimento hepático: não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). Rinvoq® não é recomendado para uso em pacientes com comprometimento hepático grave (Child Pugh C) (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

REAÇÕES ADVERSAS

Experiência em estudos clínicos

Um total de 4.443 pacientes com artrite reumatoide foi tratado com upadacitinibe em estudos clínicos que representam 5.263 pacientes-ano de exposição a droga, dos quais 2.972 foram expostos por no mínimo um ano. Nos estudos de fase 3, 2.630 pacientes receberam no mínimo 1 dose de Rinvoq® 15 mg, dos quais 1.607 foram expostos por no mínimo um ano.

Três estudos controlados com placebo foram integrados (1.035 pacientes com Rinvoq® 15 mg uma vez ao dia e 1.042 pacientes com placebo) para avaliar a segurança de Rinvoq® 15 mg em comparação ao placebo por até 12–14 semanas após início do tratamento.

A frequência de reações adversas listadas abaixo é definida com uso da seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100). Em cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem de seriedade decrescente.

Infecções e infestações

  • Reação muito comum (≥ 1/10): infecções do trato respiratório superior (ITRS*).
  • Reação incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100): pneumonia, herpes zoster, herpes simples**, candidíase oral.

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

  • Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10): neutropenia

Distúrbios metabólicos e nutricionais

  • Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10): hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

  • Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10): tosse

Distúrbios gastrointestinais

  • Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10): náusea

Distúrbios gerais e condições no local de administração

  • Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10): pirexia

Investigações

  • Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10): aumento de creatina fosfoquinase sérica (CPK), aumento de ALT, aumento de AST, aumento de peso

*ITRS inclui: sinusite aguda, laringite, nasofaringite, dor orofaríngea, faringite, faringotonsilite, rinite, sinusite, tonsilite, infecção viral do trato respiratório superior
** Herpes simplex inclui herpes oral

Reações Adversas Específicas

Infecções: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecções em 12/14 semanas no grupo Rinvoq® 15 mg foi de 27,4% em comparação a 20,9% no grupo placebo. Em estudos controlados com metotrexato (MTX), a frequência de infecção em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Rinvoq® 15 mg foi de 19,5% em comparação a 24,0% no grupo MTX. A taxa geral crônica de infecções para o grupo Rinvoq® 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 (2.630 pacientes) foi de 93,7 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecção grave em 12/14 semanas no grupo Rinvoq® 15 mg foi de 1,2% em comparação a 0,6% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, a frequência de infecção grave em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Rinvoq® 15 mg foi de 0,6% em comparação a 0,4% no grupo MTX. A taxa geral de infecções sérias a longo prazo para o grupo Rinvoq® 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 3,8 eventos a cada 100 pacientes-ano. As infecções sérias relatadas mais frequentemente foram pneumonia e celulite. A taxa de infecções sérias permaneceu estável com a exposição a longo prazo.

Houve uma taxa mais elevada de infecções graves em pacientes com idade ≥ 75 anos, embora os dados sejam limitados.

Tuberculose: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, não houve casos ativos de TB (tuberculose) relatados em qualquer grupo de tratamento. Em estudos controlados com MTX, não houve casos em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Rinvoq® 15 mg ou no grupo MTX. A taxa geral de TB (tuberculose) ativa a longo prazo para o grupo Rinvoq® 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,1 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Infecções oportunistas (excluindo tuberculose): Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecções oportunistas em 12/14 semanas no grupo Rinvoq® 15 mg foi de 0,5% em comparação a 0,3% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, não houve casos de infecções oportunistas em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Rinvoq® 15 mg e 0,2% no grupo MTX. A taxa geral de infecções oportunistas a longo prazo para o grupo Rinvoq® 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,6 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Malignidades: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de malignidades, excluindo NMSC em 12/14 semanas no grupo Rinvoq® 15 mg foi de < 0,1% em comparação a < 0,1% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, a frequência de malignidades, excluindo Câncer de Pele não Melanoma em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Rinvoq® 15 mg foi de 0,6% em comparação a 0,2% no grupo MTX. A taxa geral de incidência de malignidades excluindo NMSC a longo prazo para o grupo Rinvoq® 15 mg no programa de estudo clínico foi 0,8 a cada 100 pacientes-ano.

Perfurações Gastrointestinais: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de perfurações gastrointestinais no grupo Rinvoq® 15 mg foi de 0,2% em comparação a 0% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, não houve perfurações gastrointestinais em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Rinvoq® 15 mg ou grupo MTX. A taxa geral de perfuração gastrointestinal a longo prazo para o grupo Rinvoq® 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,08 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Trombose: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, houve dois (0,2%) eventos de trombose venosa (embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) no grupo Rinvoq® 15 mg em comparação a um evento (0,1%) no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, houve um evento de trombose venosa (0,2%) em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Rinvoq® 15 mg e não houve eventos no grupo MTX. A taxa geral de incidência de eventos de trombose venosa a longo prazo para o grupo Rinvoq® 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,6 a cada 100 pacientes-ano.

Elevações de transaminases hepáticas: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, elevações de alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) de ≥ 3 x limite superior da normalidade (ULN) em no mínimo uma medição foram observadas em 2,1% e 1,5% dos pacientes tratados com Rinvoq® 15 mg, em comparação a 1,5% e 0,7%, respectivamente, dos pacientes tratados com placebo. A maior parte dos casos de elevações de transaminase hepática foi assintomática e temporária.

Em estudos controlados com MTX, por até 12/14 semanas, elevações de ALT e AST de ≥ 3 x ULN em no mínimo uma medição foram observadas em 0,8% e 0,4% dos pacientes tratados com Rinvoq® 15 mg, em comparação a 1,9% e 0,9%, respectivamente, dos pacientes tratados com MTX.

O padrão e a incidência de elevação de ALT/AST permaneceram estáveis com o tempo, inclusive em um estudo de extensão a longo prazo.

Elevações lipídicas: O tratamento com Rinvoq® 15 mg foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL. As elevações de colesterol LDL e HDL tiveram seu pico até a semana 8 e permaneceram estáveis posteriormente. Em estudos controlados, por até 12/14 semanas, as alterações desde o valor basal nos parâmetros lipídicos em pacientes tratados com Rinvoq® 15 mg são resumidos abaixo:

  • Aumento de colesterol LDL médio em 0,38 mmol/L.
  • Aumento de colesterol HDL médio em 0,21 mmol/L.
  • A proporção LDL/HDL médio permaneceu estável.
  • Aumento de triglicerídeos médios em 0,15 mmol/L.

Elevações de creatina fosfoquinase: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, foram observados aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK). Foram relatadas elevações de CPK > 5 x ULN em 1,0% e 0,3% dos pacientes por 12/14 semanas nos grupos Rinvoq® 15 mg e placebo, respectivamente. A maior parte das elevações > 5 x ULN foi temporária e não necessitou de descontinuação do tratamento. Os valores médios de CPK aumentaram até a semana 4 e então permaneceram estáveis no valor aumentado posteriormente, inclusive com terapia prolongada.

Neutropenia: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções nas contagens de neutrófilos abaixo de 1.000 células/mm3 em no mínimo uma medição em 1,1% e <0,1% dos pacientes nos grupos utilizando Rinvoq® 15 mg e placebo, respectivamente. Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a CAN <1.000 células/mm3. O padrão e a incidência de reduções nas contagens de neutrófilos permaneceram estáveis em um valor menor que o basal ao longo do tempo, inclusive com a terapia prolongada.

Linfopenia: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções nas contagens de linfócitos abaixo de 500 células/mm3 em no mínimo uma medição em 0,9% e 0,7% dos pacientes nos grupos utilizando Rinvoq® 15 mg e placebo, respectivamente.

Anemia: Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções de hemoglobina abaixo de 8 g/dL em no mínimo uma medição em <0,1% dos pacientes nos grupos utilizando Rinvoq® 15 mg e placebo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

O upadacitinibe foi administrado em estudos clínicos até doses equivalentes na AUC diária de até 60 mg em liberação prolongada uma vez ao dia. Os eventos adversos foram comparáveis aos observados em doses menores e não foram identificadas toxicidades específicas. Aproximadamente 90% do upadacitinibe na circulação sistêmica é eliminado no período de 24 horas da administração (na variação de doses avaliadas em estudos clínicos). Em caso de uma superdose, é recomendado que o paciente seja monitorado quanto aos sinais e sintomas de reações adversas. Pacientes que venham desenvolver reações adversas deverão receber tratamento adequado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


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