Tabrecta

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Tabrecta
dicloridrato de capmatinibe monoidratado
Comprimidos 150 mg e 200 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Embalagem contendo 120 comprimidos

VIA ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Tabrecta 150 mg contém:

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, hipromelose, óxido de ferro preto, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido de Tabrecta 200 mg contém:

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

Tabrecta é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático com mutação de omissão do éxon 14 de MET.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET (sem tratamento anterior e previamente tratado) (Corte de dados: 15-Abr-2019)

A eficácia de Tabrecta para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET foi demonstrada no estudo A2201 de referência, global, prospectivo, de múltiplas coortes, não randomizado, aberto e de fase II (GEOMETRY mono-1). Os pacientes (N = 334) foram incluídos nas coortes do estudo com base em seu tratamento anterior e condição de desregulação de MET (mutação e/ou amplificação). Os pacientes com mutações de MET (N = 97) foram incluídos nas coortes com mutação de MET, independentemente da amplificação de MET. Os pacientes sem mutações de MET foram incluídos nas coortes de MET amplificadas com base em seu nível de amplificação de MET.

Nas coortes com mutação de MET, exigiu-se que os pacientes elegíveis tivessem receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) tipo selvagem (para deleções do éxon 19 e mutações de substituição do éxon 21 L858R) e status negativo para quinase do linfoma anaplásico (ALK) e CPNPC com mutação de MET com pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), versão 1.1, juntamente com o status de desempenho (SD) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. Pacientes com metástases sintomáticas no sistema nervoso central (SNC) neurologicamente instáveis ou que precisaram de doses crescentes de esteroides nas 2 semanas anteriores para tratar sintomas no SNC, pacientes com doença cardíaca não controlada clinicamente significativa, ou pacientes pré-tratados com qualquer inibidor de MET ou HGF não foram elegíveis para o estudo.

Nas coortes com mutação de MET, um total de 97 pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET, conforme determinado por meio de um teste molecular baseado em RNA em um laboratório central, foi incluído e tratado com Tabrecta. A coorte sem tratamento anterior (Coorte 5b) incluiu 28 pacientes. A coorte tratada anteriormente (Coorte 4) incluiu 69 pacientes que haviam sido tratados com 1 ou 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada.

O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um Comitê de análise independente em caráter cego (Blinded Independent Review Committee, BIRC), de acordo com os critérios RECIST 1.1. O desfecho secundário principal foi a duração da resposta (DDR) pelo BIRC. Os desfechos secundários adicionais foram o tempo até a resposta (TTR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (OS) e taxa de controle da doença (TCD). Os dados de eficácia para pacientes sem tratamento anterior e previamente tratados foram analisados independentemente.

Os participantes continuaram o tratamento até progressão da doença documentada, intolerância à terapia ou até que o investigador determinasse que o participante não estava mais apresentando benefício clínico.

As características demográficas da população do estudo com mutação de MET foram 60% do sexo feminino, com idade mediana de 71 anos (faixa: 49 a 90 anos), 82% com 65 anos de idade ou mais, 75% brancos, 24% asiáticos, 0% negros, 60% nunca fumaram, 80% com adenocarcinoma, 24% tiveram ECOG PS0, 75% tiveram ECOG PS1, e 12% tiveram metástases no SNC. Na coorte previamente tratada (N = 69), 94% tinham sido submetidos à quimioterapia, 88% tinham sido submetidos à quimioterapia prévia à base de platina, 28% tinham recebido imunoterapia prévia e 23% haviam recebido 2 terapias sistêmicas.

Os resultados de eficácia do estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) para pacientes com CPNPC com mutação de MET que receberam ou não tratamento anterior estão resumidos nas Tabelas 1 e 2. O desfecho primário de TRG, conforme avaliado pelo BIRC, foi atendido independentemente da linha de tratamento e, portanto, demonstrou que Tabrecta é eficaz tanto em pacientes com CPNPC com mutação de MET previamente tratados ou não. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação de MET que não haviam sido tratados anteriormente foram duradouras, com 68,4% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 36,8% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 11,14 meses [IC de 95%: 5,55], não estimável [NE]) por avaliação do BIRC. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação de MET que haviam sido tratados anteriormente também foram duradouras, com 64,3% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 21,4% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 9,72 meses [IC de 95%: 5,55; 12,98]) por avaliação do BIRC. Em ambas as coortes com mutação de MET, o início da resposta ocorreu dentro de 7 semanas do tratamento na maioria dos pacientes (68,4% dos pacientes não tratados previamente e 82,1% dos pacientes tratados previamente) conforme avaliado pelo BIRC. As análises por avaliação do BIRC foram semelhantes às análises por avaliação do investigador.

Tabela 1. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET e sem tratamento prévio: Resultados de eficácia em pacientes que receberam Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 15- Abr-2019)

Abreviaturas: BIRC, Comitê de análise independente em caráter cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; NE, não estimável; CPNPC, câncer de pulmão de não pequenas células; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
^a Determinado pelo RECIST v1.1.
^b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
^c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.

Tabela 2. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET anteriormente tratado: Resultados de eficácia em pacientes que receberam Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 15- Abr-2019)

Abreviaturas: BIRC, Comitê de revisão independente cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; CPNPC, câncer de pulmão de não pequenas células; DP, doença progressiva; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
^a Determinado pelo RECIST v1.1.
^b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
^c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.

Referências bibliográficas

1. [Visão geral clínica] INC280 - 2.5 Visão geral clínica. Novartis. 2019.
2. [CINC280A2201] Estudo de fase II, multicêntrico, do inibidor oral de cMET, INC280, em pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com EGFR do tipo selvagem (wt). Novartis. 08-ago-2019.
3. [Resumo de segurança clínica] INC280 - 2.7.4 Resumo de segurança clínica. Novartis. 2019.
4. [Resumo de eficácia clínica] INC280 - 2.7.3 Resumo de eficácia clínica. Novartis. 2019.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.

Código ATC: L01EX17.

Mecanismo de ação

O capmatinibe é um inibidor altamente seletivo e potente do receptor tirosina-quinase de MET. A alta seletividade de MET do capmatinibe foi demonstrada em dois painéis de triagem diferentes, informando um fator de seletividade de aproximadamente 1000 vezes ou mais quando comparado a mais de 400 outras quinases ou variantes de quinase mutantes. Em doses toleradas, o tratamento com capmatinibe resulta em regressão de tumores em modelos de xenoenxerto derivados de câncer de pulmão com mutações de omissão do éxon 14 de MET ou amplificação de MET, entre outros. O capmatinibe inibe a fosforilação de MET (tanto a autofosforilação como a fosforilação desencadeada pelo ligante fator de crescimento de hepatócitos (HGF)), a fosforilação mediada por MET de proteínas de sinalização a jusante, bem como a proliferação e sobrevida de células cancerosas dependentes de MET.

Farmacodinâmica

Propriedades farmacodinâmicas

O capmatinibe induziu regressão em vários modelos de xenoenxerto de câncer, incluindo um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão que expressava uma variante MET mutante sem o éxon 14. A relação entre farmacodinâmica e eficácia foi estudada no modelo de tumor S114 em camundongos, em que a regressão profunda foi associada a mais de 90% de inibição da fosforilação de MET durante a maior parte do intervalo de administração de doses

Eletrofisiologia cardíaca

O capmatinibe não prolongou o intervalo QT de nenhuma forma clinicamente relevante seguindo a administração de Tabrecta na dose recomendada. Após uma dose de 400 mg duas vezes ao dia em estudos clínicos, nenhum paciente apresentou um novo valor de intervalo QTcF pós-basal superior a 500 ms. Uma análise de concentração-QT mostrou que o aumento médio estimado do QTcF a partir do valor basal foi de 1,33 ms, com intervalo de confiança (IC) superior de 90% associado de 2,58 ms na C_máx média no estado de equilíbrio após administração de dose de 400 mg duas vezes ao dia.

Farmacocinética

O capmatinibe exibiu aumentos proporcionais à dose na exposição sistêmica (ASC_inf e C_máx) em todo o intervalo de dose testado (200 a 400 mg duas vezes ao dia). Espera-se que o estado de equilíbrio seja atingido após aproximadamente 3 dias após a administração oral de 400 mg de capmatinibe duas vezes ao dia, com uma proporção de acúmulo da média geométrica de 1,39 (coeficiente de variação [CV]: 42,9%).

Absorção

Em humanos, a absorção é rápida após a administração oral de capmatinibe. Os níveis plasmáticos máximos de capmatinibe (C_máx) foram alcançados aproximadamente 1 a 2 horas (Tmáx) após uma dose oral de 400 mg de comprimidos de capmatinibe em pacientes com câncer. Estima-se que a absorção de comprimidos de capmatinibe após a administração oral seja superior a 70%.

Efeito dos alimentos: Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do capmatinibe de forma clinicamente significativa. Tabrecta pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 8. Posologia e modo de usar). Quando o capmatinibe foi administrado com alimentos a participantes saudáveis, a administração oral de uma dose única de 600 mg com uma refeição hiperlipídica aumentou a ASC_inf do capmatinibe em 46% e não houve alteração da C_máx em comparação com a administração de capmatinibe em jejum. Uma refeição com baixo teor lipídico em participantes saudáveis não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao capmatinibe. Quando o capmatinibe foi administrado na dose de 400 mg, duas vezes ao dia, a pacientes com câncer, a exposição (ASC_0-12h) foi semelhante após a administração de capmatinibe com alimentos e em jejum.

Distribuição

O capmatinibe está 96% ligado a proteínas plasmáticas humanas, independentemente da concentração. O volume de distribuição médio aparente no estado de equilíbrio (Vee/F) é de 164 L em pacientes com câncer.

A proporção sangue-plasma foi de 1,5 (faixa de concentração de 10 a 1.000 ng/ml), mas diminuiu para 0,9 em concentrações mais elevadas (concentração 10.000 ng/ml), informando uma saturação de distribuição em glóbulos vermelhos.

O capmatinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos com uma proporção de exposição cérebro-sangue (ASC_inf) de aproximadamente 9%.

Eliminação

A meia-vida de eliminação efetiva (calculada com base na proporção de acúmulo da média geométrica) do capmatinibe é de 6,54 horas. A média geométrica da depuração oral aparente (CLss/F) no estado de equilíbrio do capmatinibe foi de 19,8 L/h.

Metabolismo

Estudos in vitro e in vivo indicaram que o capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo causado pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 e pela aldeído oxidase. A biotransformação do capmatinibe ocorre essencialmente por reações metabólicas de fase I, incluindo C-hidroxilação, formação de lactama, N-oxidação, N-desalquilação, formação de ácido carboxílico e combinações entre elas. Reações de fase II envolvem glicuronidação de metabólitos oxigenados. O componente radioativo mais abundante no plasma é o capmatinibe inalterado (42,9% da radioatividade em ASC_0-12h). O principal metabólito circulante, M16 (CMN288), é farmacologicamente inativo e representa 21,5% da radioatividade na ASC_0-12h plasmática.

Excreção

A média geométrica da meia-vida terminal (T_1/2) plasmática aparente do capmatinibe variou de 3,5 a 6,3 horas em pacientes com câncer.

O capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo e por excreção fecal subsequente. Após uma administração oral única de [14C]-capmatinibe a participantes saudáveis, 78% da radioatividade total foi recuperada nas fezes e 22% na urina. A excreção do capmatinibe inalterado na urina é insignificante.

Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas

• Interações entre enzimas e Tabrecta: Estudos in vitro mostraram que o capmatinibe é um inibidor do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6. O capmatinibe também mostrou indução fraca do CYP2C9 em hepatócitos humanos cultivados. As simulações usando modelos PBPK previram que o capmatinibe administrado na dose de 400 mg duas vezes ao dia provavelmente não causa inibição clinicamente relevante do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6.
• Interações entre transportadores e Tabrecta: Com base em dados in vitro, o capmatinibe demonstrou inibição reversível dos transportadores de captação hepática OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. No entanto, não se espera que o capmatinibe cause inibição clinicamente relevante dos transportadores de captação de OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 com base na concentração alcançada na dose terapêutica. O capmatinibe não é um inibidor da proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) in vitro.
  Com base em dados in vitro, o capmatinibe não é um inibidor dos transportadores renais OAT1 ou OAT3, mas o capmatinibe e seu principal metabólito CMN288 mostraram inibição reversível dos transportadores renais MATE1 e MATE2K. O capmatinibe pode inibir MATE1 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.
  Com base em dados in vitro, o capmatinibe é um substrato da P-gp, mas não um substrato da BCRP ou da MRP2. O capmatinibe não é um substrato dos transportadores envolvidos na captação hepática ativa em hepatócitos humanos primários.

Populações especiais

Pacientes geriátricos: No estudo A2201 (GEOMETRY mono-1), 57% dos 334 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 16% tinham 75 anos de idade ou mais. Não foi observada nenhuma diferença de modo geral na segurança e na eficácia entre eles e pacientes mais jovens.

Idade/sexo/raça/peso corporal: A análise farmacocinética populacional mostrou que não há efeito clinicamente relevante de idade/sexo/raça/peso corporal na exposição sistêmica do capmatinibe.

Insuficiência renal: Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 207 pacientes com função renal normal (depuração de creatinina [CLcr] ≥ 90 ml/min), 200 pacientes com insuficiência renal leve (CLcr de 60 a 89 ml/min) e 94 pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr 30 a 59 ml/min), o comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito clinicamente significativo na exposição do capmatinibe. Tabrecta não foi estudado em pacientes com insuficiência renal severa (CLcr 15 a 29 mL/min) (vide item 8. Posologia e modo de usar).

Insuficiência hepática: Foi realizado um estudo em participantes não oncológicos com vários graus de insuficiência hepática, com base na classificação de Child-Pugh, usando uma dose única de 200 mg de capmatinibe. A média geométrica da exposição sistêmica (ASC_inf) do capmatinibe diminuiu em aproximadamente 23% e 9% em participantes com insuficiência hepática leve (N = 6) e moderada (N = 8), respectivamente, e aumentou em aproximadamente 24% em participantes com insuficiência hepática severa (N = 6) em comparação com participantes com função hepática normal (N = 9). A C_máx diminuiu em aproximadamente 28% e 17% em participantes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente, em comparação com participantes com função hepática normal, enquanto a C_máx foi similar (aumentou em 2%) em participantes com insuficiência hepática severa em comparação com participantes com função hepática normal (vide item 8. Posologia e modo de usar). A insuficiência hepática leve, moderada ou grave não teve efeito clinicamente significativo na exposição do capmatinibe.

Dados não clínicos de segurança

Toxicidade de doses repetidas: Estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos cynomolgus revelaram os seguintes órgãos ou sistemas alvos: pâncreas, cérebro/sistema nervoso central (SNC), fígado e potencialmente o rim.

Foram observados achados reversíveis no pâncreas de ratos e macacos em estudos de 28 dias e 13 semanas, incluindo vacuolização de células acinares pancreáticas e/ou apoptose sem inflamação, ocasionalmente acompanhada por aumento da amilase ou lipase. Em ratos, doses de 60 mg/kg/dia ou superiores em machos e 30 mg/kg/dia ou superiores em fêmeas mostraram alterações pancreáticas reversíveis de baixo grau em estudos de 28 dias e/ou 13 semanas. Em macacos, os achados pancreáticos incluíram apoptose reversível de células acinares de baixo grau em todos os grupos com maior amilase sérica na dose elevada de 150 mg/kg/dia no estudo de 28 dias e aumentos na amilase e lipase em um pequeno número de animais a 75 mg/kg/dia no estudo de 13 semanas.

Sinais indicativos de toxicidade no SNC (como tremores e/ou convulsões) e achados histopatológicos de vacuolização da substância branca no tálamo foram observados em ratos na dose de 60 mg/kg/dia para fêmeas e 120 mg/kg/dia para machos em um estudo de toxicidade de 28 dias (em doses ≥ 2,2 vezes a exposição humana com base na ASC na dose clínica de 400 mg duas vezes ao dia). Além disso, os resultados de um estudo de toxicidade de 13 semanas em ratos reproduziram os efeitos no SNC e achados histopatológicos no cérebro, e também demonstraram que os efeitos no SNC e lesões cerebrais foram reversíveis. Não foram observados sinais de toxicidade no SNC ou anormalidades cerebrais em estudos com macacos cynomolgus.

Pequenas alterações nas enzimas hepáticas séricas (ALT, AST e/ou SDH) foram observadas em vários estudos diferentes em ratos e macacos. Essas alterações foram restritas a elevações altamente variáveis, mínimas a leves, sem resposta clara à dose. Essas elevações das enzimas hepáticas foram observadas principalmente na ausência de qualquer correlação histológica no fígado, com exceção do estudo de 13 semanas em macacos, que mostrou uma infiltração neutrofílica subcapsular reversível mínima a leve associada com necrose de células únicas em machos na dose de 75 mg/kg/dia.

Foram observadas alterações histopatológicas nos rins em um estudo de 28 dias em macacos em que estavam presentes depósitos leves a moderados de material amofílico e similar a cristais cercados por células gigantes multinucleadas dentro do interstício renal e/ou lúmen tubular em doses de 75 mg/kg/dia e superiores. No entanto, em um estudo de 13 semanas em macacos, não foram observados precipitados renais ou toxicidade renal em nenhuma dose testada (até 75 mg/kg/dia). Exames complementares de acompanhamento sobre a identidade do material similar a cristais indicaram que o material não é capmatinibe ou seu metabólito, mas sim precipitados de fosfato de cálcio.

Não ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos em estudos de toxicologia geral conduzidos em ratos e macacos em doses que resultaram em exposições de até aproximadamente 3,6 vezes a exposição humana com base na ASC na dose clínica de 400 mg duas vezes ao dia.

Segurança farmacológica: Estudos farmacológicos de segurança com o capmatinibe indicaram ausência de efeitos significativos no SNC e nas funções respiratórias em ratos e ausência de efeito sobre a função cardiovascular em macacos. O capmatinibe inibiu a corrente de potássio hERG em 50% a 18,7 microM.

Carcinogenicidade e mutagenicidade: Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o capmatinibe.

O capmatinibe não foi mutagênico no ensaio bacteriano de mutação reversa in vitro (teste Ames) e não causou aberrações cromossômicas no ensaio de aberrações cromossômicas in vitro em linfócitos do sangue periférico humano. O capmatinibe não foi clastogênico no teste de micronúcleo de medula óssea in vivo em ratos.

Fotossensibilidade: Ensaios de fotossensibilização in vitro e in vivo com o capmatinibe sugeriram que ele tem potencial para fotossensibilização. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para fotossensibilização in vivo foi de 30 mg/kg/dia (C_máx de 14.000 ng/ml), cerca de 2,9 vezes a C_máx humana a 400 mg duas vezes ao dia.

Toxicidade reprodutiva: Para informações sobre toxicidade reprodutiva, consulte o item 5. Advertências e Precauções - Gravidez, lactação e homens e mulheres potencialmente férteis.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes do medicamento.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite

DPI/pneumonite, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes tratados com Tabrecta (vide item 9. Reações adversas). Uma investigação imediata deve ser realizada em qualquer paciente com novos ou piora dos sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite (por exemplo, dispneia, tosse, febre). Tabrecta deve ser suspenso imediatamente em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite e permanentemente descontinuado se não forem identificadas outras possíveis causas de DPI/pneumonite (vide item 8. Posologia e modo de usar).

Efeitos hepáticos

Elevações de transaminase ocorreram em pacientes tratados com Tabrecta (vide item 9. Reações adversas). Os testes de função hepática (incluindo ALT, AST e bilirrubina total) devem ser realizados antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e, depois, uma vez por mês ou conforme clinicamente indicado, com testes mais frequentes em pacientes que apresentarem elevações de transaminases ou bilirrubina. Com base na severidade da reação adversa ao medicamento, interrompa temporariamente, reduza a dose ou descontinue o Tabrecta permanentemente (vide item 8. Posologia e modo de usar).

Toxicidade embriofetal

Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Tabrecta pode causar danos ao feto quando administrado a gestantes. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante o período de organogênese resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem ser avisadas sobre o risco potencial para o feto se Tabrecta for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando Tabrecta. Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção eficaz durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose. Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose (vide item 5. Advertências e Precauções.

Risco de fotossensibilidade

Com base nos resultados de estudos em animais, existe um possível risco de reações de fotossensibilidade com Tabrecta (vide item 2. Características farmacológicas - Dados não clínicos de segurança). No GEOMETRY mono-1, foi recomendado que os pacientes usassem medidas de precaução contra a exposição ultravioleta, como o uso de protetor solar ou roupas de proteção durante o tratamento com Tabrecta. Os pacientes devem ser aconselhados a limitar a exposição ultravioleta direta durante o tratamento com Tabrecta.

Gravidez e Lactação

Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Tabrecta pode causar danos ao feto quando administrado a gestantes. Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes para informar um risco associado ao produto. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante o período de organogênese resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Foram observados redução dos pesos fetais e aumento das incidências de malformações fetais em ratas e coelhas após exposição pré-natal ao capmatinibe na exposição em humanos ou abaixo dela, na dose máxima recomendada para humanos (MRHD) de 400 mg duas vezes ao dia com base na área sob a curva (ASC) (consulte o item Dados). Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem ser avisadas sobre o risco potencial para o feto se Tabrecta for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando o Tabrecta.

Dados em animais

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, os animais prenhes receberam doses orais de capmatinibe de, no máximo, 30 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese. A 30 mg/kg/dia em ratos e 60 mg/kg/dia em coelhos, a exposição sistêmica materna (ASC) foi de aproximadamente 1,4 e 1,5 vez, respectivamente, a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia.

Em ratos, a toxicidade materna (ganho de peso corporal reduzido e consumo de alimentos) foi observada na dose de 30 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram redução do peso fetal, ossificação irregular/incompleta e aumento das incidências de malformações fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular para dentro das patas posteriores/anteriores, membros anteriores finos, ausência/redução da flexão nas articulações do úmero/ulna, língua estreita ou pequena) em doses ≥ 10 mg/kg/dia (com exposição materna sistêmica de 0,56 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).

Em coelhos, não foram detectados efeitos maternos em doses de, no máximo, 60 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram lobos pulmonares pequenos com ≥ 5 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 0,016 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia) e redução dos pesos fetais, ossificação irregular/incompleta e aumento das incidências de malformações fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular das patas posteriores/anteriores, membros anteriores/posteriores finos, ausência/redução de flexão nas articulações do úmero/ulna, lobos pulmonares pequenos, língua estreita ou pequena) na dose de 60 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 1,5 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).

Tabrecta pertence à categoria B de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação 

Não se sabe se o capmatinibe é transferido para o leite humano após a administração de Tabrecta. Não existem dados sobre os efeitos do capmatinibe nas crianças amamentadas ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas ao medicamento graves em crianças amamentadas, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose.

Homens e mulheres potencialmente férteis

O status de gravidez de mulheres potencialmente férteis deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com Tabrecta.

Contracepção

Mulheres: Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção eficaz (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose.

Homens: Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose.

Infertilidade

Não há dados sobre o efeito do capmatinibe sobre a fertilidade humana. Não foram realizados estudos de fertilidade com o capmatinibe em animais.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeito de outros medicamentos em Tabrecta-Inibidores potentes do CYP3A

Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 200 mg de capmatinibe com o inibidor potente de CYP3A itraconazol (200 mg uma vez ao dia, por 10 dias) aumentou a ASC_inf do capmatinibe em 42%, sem nenhuma alteração na C_máx do capmatinibe em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Os pacientes devem ser monitorados de perto para reações adversas a medicamento durante a coadministração de Tabrecta com inibidores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazol.

Indutores potentes do CYP3A

Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 400 mg de capmatinibe com a rifampicina, um indutor potente do CYP3A (600 mg uma vez ao dia, por 9 dias), diminuiu a ASC_inf do capmatinibe em 67% e diminuiu a C_máx em 56% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se evitar a coadministração de Tabrecta com indutores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). Deve-se considerar uma medicação alternativa sem potencial ou com potencial mínimo de induzir CYP3A.

Indutores moderados do CYP3A

As simulações usando modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) previram que a administração concomitante de uma dose de 400 mg de capmatinibe com o indutor moderado do CYP3A efavirenz (600 mg uma vez ao dia, por 20 dias) resultaria em uma diminuição de 44% na ASC_0-12h do capmatinibe e em uma diminuição de 34% na C_máx em estado de equilíbrio em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante a coadministração de Tabrecta com indutores moderados do CYP3A.

Agentes que aumentam o pH gástrico

O capmatinibe demonstra solubilidade dependente do pH e se torna pouco solúvel à medida que o pH aumenta in vitro. Agentes inibidores da secreção de ácido gástrico (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor de H₂, antiácidos) podem alterar a solubilidade do capmatinibe e reduzir sua biodisponibilidade. Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 600 mg de capmatinibe com o inibidor da bomba de prótons rabeprazol (20 mg uma vez ao dia, por 4 dias) diminuiu a ASC_inf do capmatinibe em 25% e diminuiu a C_máx em 38% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante a coadministração de Tabrecta com inibidores da bomba de prótons. Como alternativa, um antagonista do receptor de H₂ ou antiácido pode ser tomado. Tabrecta deve ser tomado pelo menos 3 horas antes ou 6 horas depois de um antagonista do receptor de H₂. Tabrecta deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após um antiácido.

Efeito de Tabrecta em outros medicamentos - Substratos de enzimas CYP

Em pacientes com câncer, a administração concomitante de cafeína (substrato de sonda de CYP1A2) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASC_inf da cafeína em 134%, sem nenhuma alteração na C_máx da cafeína em comparação com a administração apenas da cafeína. Se a coadministração for inevitável entre Tabrecta e os substratos de CYP1A2 onde alterações mínimas da concentração podem levar à reações adversas graves a medicamento, incluindo, entre outros, teofilina e tizanidina, diminuir a dose do substrato de CYP1A2 de acordo com a informação de prescrição aprovada.

Em pacientes com câncer, a administração concomitante de midazolam (substrato de CYP3A) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) não causou nenhum aumento clinicamente significativo na exposição ao midazolam (aumento de 9% na ASC_inf e aumento de 22% na C_máx) em comparação com a administração apenas de midazolam. É improvável que ocorram interações medicamentosas clinicamente relevantes entre o capmatinibe e os substratos de CYP3A, uma vez que a coadministração de capmatinibe não teve efeito clinicamente significativo na exposição de midazolam (um substrato de CYP3A).

Substratos de glicoproteína P (P-gp) e proteína resistente ao câncer de mama (BCRP)

Em pacientes com câncer, a administração concomitante de digoxina (substrato de P-gp) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASC_inf de digoxina em 47% e aumentou a C_máx em 74% em comparação com a administração apenas de digoxina. Em pacientes com câncer, a administração concomitante de rosuvastatina (substrato da BCRP) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASC_inf da rosuvastatina em 108% e aumentou a C_máx em 204% em comparação com a administração apenas de rosuvastatina. Se a coadministração for inevitável entre Tabrecta e os substratos de P-gp ou BCRP onde alterações mínimas da concentração podem levar à reações adversas graves a medicamento, diminuir a dose do substrato de P-gp ou BCRP de acordo com a informação de prescrição aprovada.

Interações medicamentosas com alimentos e bebidas

Tabrecta pode ser administrado com ou sem alimentos (vide itens 8. Posologia e modo de usar e 3. Características farmacológicas).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar este medicamento em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da umidade. Armazenar o produto na embalagem original.

O prazo de validade de Tabrecta é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Características físicas e organolépticas do produto

• Tabrecta 150 mg: comprimido revestido de cor marrom-alaranjado claro, ovaloide, curvado com bordas chanfradas, não sulcado, com gravações em relevo com “DU” de um lado e “NVR” do outro.
• Tabrecta 200 mg: comprimido revestido amarelo, ovaloide, curvado, com bordas chanfradas, não sulcado, com gravações em relevo com “LO” de um lado e “NVR” do outro.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Seleção de pacientes

Os pacientes devem ser selecionados para tratamento com Tabrecta com base na presença da mutação de omissão do éxon 14 de MET em amostras tumorais por meio de um teste validado.

Posologia

População-alvo geral: A dose recomendada de Tabrecta é de 400 mg, por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos (vide item 2. Características farmacológicas).

Duração do tratamento: O tratamento deve ser continuado com base na segurança e tolerância individuais e enquanto o paciente estiver obtendo benefícios clínicos da terapia.

Modificações de dose para reações adversas ao medicamento

O cronograma de redução de dose recomendado para o tratamento de reações adversas ao medicamento (RAMs) com base na segurança e tolerância individuais está listado na Tabela 3.

Tabela 3. Cronograma de redução da dose de Tabrecta

Tabrecta deve ser descontinuado permanentemente em pacientes que não tolerarem 200 mg por via oral, duas vezes ao dia.

As recomendações para modificações da dose de Tabrecta em função de RAMs são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4. Modificações de dose de Tabrecta para o tratamento de reações adversas ao medicamento

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; DPI, doença pulmonar intersticial; LSN, limite superior normal.
Classificação de acordo com os CTCAE versão 4.03 (CTCAE = Critérios terminológicos comuns para eventos adversos).
Basal = no momento do início do tratamento.

Populações especiais

Insuficiência renal: Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal severa, uma vez que Tabrecta não foi estudado nesses pacientes. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item 2. Características farmacológicas).

Insuficiência hepática: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou severa (vide item 2. Características farmacológicas).

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos de idade): A segurança e a eficácia de Tabrecta em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos (com 65 anos de idade ou mais): Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Modo de administração

Tabrecta deve ser tomado por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser quebrados, mastigados ou triturados.

Se uma dose de Tabrecta for esquecida ou ocorrer vômito, o paciente não deve compensar a dose, mas tomar a próxima dose no horário programado.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança (corte de dados: 15-Abr-2019)

A segurança de Tabrecta foi avaliada em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático no estudo A2201 de referência, global, prospectivo, de múltiplas coortes, não randomizado, aberto e de fase II (GEOMETRY mono-1) em todas as coortes (N = 334), independentemente de tratamento prévio ou estado de desregulação da MET (mutação e/ou amplificação). A duração mediana da exposição ao Tabrecta em todas as coortes foi de 14,9 semanas (faixa: 0,4 a 177,0 semanas). Entre os pacientes que receberam Tabrecta, 31,1% foram expostos por pelo menos 6 meses e 15,9% foram expostos por pelo menos um ano.

Eventos adversos (EAs) graves, independentemente da causalidade, foram relatadas em 169 pacientes (50,6%) que receberam Tabrecta. EAs graves independentemente da causalidade em > 2% dos pacientes incluíram dispneia (6,9%), pneumonia (4,8%), derrame pleural (3,6%), deterioração da saúde física geral (3,0%), vômito (2,4%) e náusea (2,1 %).

Dez pacientes (3,0%) morreram durante o tratamento com Tabrecta devido a outras causas que não a doença maligna subjacente. Uma dessas mortes foi confirmada como relacionada ao tratamento: pneumonite.

A descontinuação permanente de Tabrecta devido a um EA, independentemente da causalidade, foi relatada em 54 pacientes (16,2%). Os EAs mais frequentes (≥ 0,5%) que levaram à descontinuação permanente de Tabrecta foram edema periférico (1,8%), pneumonite (1,8%), fadiga (1,5%), ALT elevada (0,9%), AST elevada (0,9%), náusea (0,9%), vômito (0,9%), bilirrubina sérica aumentada (0,6%), aumento da creatinina sérica (0,6%), deterioração da saúde física geral (0,6%), DPI (0,6%), pneumonia em organização (0,6%) e pneumonia (0,6%).

Interrupções da dose devido a um evento adverso, independentemente da causalidade, foram relatadas em 181 pacientes (54,2%) que receberam Tabrecta. Os eventos adversos, independentemente da causalidade, que requerem interrupção da dose em > 2% dos pacientes que receberam Tabrecta incluíram edema periférico (8,7%), aumento da creatinina no sangue (7,2%), náusea (5,4%), vômito (5,4%), aumento da lipase (4,5%), aumento de ALT (3,9%), dispneia (3,9%), aumento de amilase (3,3%), aumento de AST (3,0%), aumento da bilirrubina sanguínea (2,1%), fadiga (2,1%) e pneumonia (2,1%).

Reduções de dose devido a um evento adverso, independentemente da causalidade, foram relatadas em 76 pacientes (22,8%) que receberam Tabrecta. Os eventos adversos, independentemente da causalidade, que requerem reduções de dose em > 2% dos pacientes que receberam Tabrecta incluíram edema periférico (7,2%), aumento da ALT (3,0%), aumento da creatinina no sangue (2,1%) e náusea (2,1%).

As RAMs mais comuns relatadas com uma incidência ≥ 20% (todos os graus) em pacientes que receberam Tabrecta foram edema periférico, náusea, fadiga, vômito, aumento da creatinina sérica, dispneia e diminuição do apetite. As RAMs de grau 3 ou 4 mais comuns relatadas com uma incidência ≥ 5% em pacientes que receberam Tabrecta foram edema periférico, fadiga, dispneia, aumento da alanina aminotransferase e aumento da lipase.

Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos

As reações adversas ao medicamento de estudos clínicos (Tabela 5) são listadas por classe de órgãos e sistemas do MedDRA. Em cada classe de órgãos e sistemas, as reações adversas ao medicamento são classificadas de acordo com a frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Tabela 5. Reações adversas ao medicamento em pacientes (N = 334) que receberam Tabrecta no Estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 15-Abr-2019)

¹ Prurido inclui termos preferidos (TPs) de prurido, prurido alérgico e prurido generalizado.
² Lesão renal aguda inclui TPs de lesão renal aguda e insuficiência renal.
³ Edema periférico inclui TPs de inchaço periférico, edema periférico e sobrecarga de fluidos.
⁴ Fadiga inclui TPs de fadiga e astenia.
⁵ Dor torácica não cardíaca inclui TPs de desconforto torácico, dor torácica musculoesquelética, dor torácica não cardíaca e dor torácica.
⁶ Pirexia inclui TPs de pirexia e aumento da temperatura corporal.
* Nenhuma RAM de grau 4 foi relatada no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1).

Descrição de reações adversas ao medicamento selecionadas (Corte de dados: 15-Abr-2019) DPI/pneumonite

Algum grau de DPI/pneumonite foi relatado em 15 de 334 pacientes (4,5%) tratados com Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1). Foi relatada DPI/pneumonite de grau 3 em 6 pacientes (1,8%), com um evento fatal de pneumonite relatado em 1 paciente (0,3%). A DPI/pneumonite ocorreu em 8 de 161 pacientes (5,0%) com histórico de radioterapia anterior e em 7 de 173 pacientes (4,0%) que não receberam radioterapia prévia. Oito pacientes (2,4%) descontinuaram Tabrecta devido a DPI/pneumonite. A DPI/pneumonite ocorreu principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. O tempo mediano até o início da DPI/pneumonite de grau 3 ou superior foi de 6,0 semanas (faixa: 0,7 a 64,4 semanas).

Efeitos hepáticos

Alguns graus de elevações de ALT/AST foram relatados em 43 de 334 pacientes (12,9%) tratados com Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1). Elevações de ALT/AST de grau 3 ou 4 foram observadas em 19 de 334 pacientes (5,7%) tratados com Tabrecta. Três pacientes (0,9%) descontinuaram Tabrecta devido a elevações de ALT/AST.

Elevações de ALT/AST ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. O tempo mediano até o início de elevações de ALT/AST de grau 3 ou superior foi de 6,1 semanas (faixa: 2,1 a 17,9 semanas).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Há experiência limitada com superdosagem em estudos clínicos com Tabrecta. Os pacientes devem ser atentamente monitorados quanto a sinais ou sintomas de reações adversas ao medicamento, e medidas gerais de suporte e tratamento sintomático devem ser iniciadas em casos de suspeita de superdosagem.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS – 1.0068.1178
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha.

Embalado por:
Lek d.d., Lendava, Eslovênia.

SAC 0800 888 3003