Miflasona

(Bula do profissional de saúde)

Tratamento profilático da asma³ brônquica. Miflasona® apresenta vantagens terapêuticas aos pacientes não controlados adequadamente pelo uso ocasional de broncodilatadores⁴ e/ou de cromoglicato de sódio e aos pacientes com asma³ grave dependentes de corticosteroides sistêmicos⁵ ou de hormônio⁶ adrenocorticotrófico (ACTH).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Até o momento, nenhum estudo clínico formal foi realizado.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: Glicocorticoide inalatório. Antiasmático. (R: Sistema Respiratório⁷). Código ATC: R03BA01.

Farmacodinâmica (PD)

O dipropionato de beclometasona (BDP) tem principalmente um efeito anti-inflamatório local, quando administrado por inalação.

O efeito terapêutico do dipropionato de beclometasona é causado principalmente pelo 17-BMP (monopropionato de beclometasona) e, em particular, pela fração retida no tecido⁸ pulmonar. Glicocorticoides não agem diretamente relaxando o músculo liso⁹ das vias aéreas e, portanto, têm pouco efeito sobre o broncoespasmo¹⁰ agudo¹¹. Os corticosteroides inalatórios (CI) exercem seus efeitos anti-inflamatórios através da ligação aos receptores de glicocorticoides, que estão localizados no citoplasma¹². Os glicocorticoides inibem muitos agentes pró-inflamatórios como citocinas¹³, quimiocinas, metabólitos¹⁴ do ácido araquidônico e moléculas de adesão. Os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides na asma³ incluem acentuada inibição da acumulação de basófilos, eosinófilos¹⁵ e outros leucócitos¹⁶ no tecido⁸ pulmonar e diminuição da permeabilidade¹⁷ vascular¹⁸.

Farmacocinética (PK)

Absorção: Dependendo do uso correto do inalador, parte da dose do dipropionato de beclometasona entrará no trato respiratório e o restante da dose será engolido.
Ambas as frações contribuirão para a exposição sistêmica. O dipropionato de beclometasona é quase completamente hidrolisado em 17-BMP e entra na circulação¹⁹ sistêmica. Estima-se que 70% do dipropionato de beclometasona que foi ingerido será submetido a um metabolismo²⁰ pré-sistêmico²¹. Há um aumento quase linear na exposição sistêmica com o aumento da dose inalada. O pico das concentrações plasmáticas máximas de dipropionato de beclometasona e 17-BMP podem ser observados dentro de 5 min e 1–3 h, respectivamente.

Distribuição: Após administração intravenosa, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) para o dipropionato de beclometasona e 17-BMP foi relatado como sendo 20 L e 424 L, respectivamente. A ligação do dipropionato de beclometasona às proteínas²² é de 87%, entretanto, não há dados em humanos disponíveis para 17-BMP.

A passagem da barreira placentária pelo dipropionato de beclometasona inalado e a concentração alcançada no plasma²³ do feto²⁴ é desconhecida.

Os corticosteroides são excretados no leite materno. No entanto, os níveis plasmáticos maternos de dipropionato de beclometasona inalado provavelmente não levam a níveis plasmáticos clinicamente significativos na mama²⁵ das lactantes²⁶.

Biotransformação / metabolismo²⁰: O dipropionato de beclometasona é hidrolisado por enzimas esterases e família de enzimas CYP3A como a CYP3A4 e CYP3A5. O dipropionato de beclometasona pode ser completamente hidrolisado no intestino, células²⁷ epiteliais, sangue²⁸ ou fígado²⁹ para 17- e 21-BMP. Ambos 17- e 21-BMP podem tanto ser hidrolisados à beclometasona ou biotransformados por vias oxidativas e redutivas à metabólitos¹⁴ inativos desconhecidos, com meia-vida curta de 15 a 30 min.

Eliminação: As meias-vidas de eliminação plasmática do dipropionato de beclometasona e de 17-BMP são de 30 min e 2,7 horas, respectivamente, após a administração intravenosa. A excreção renal³⁰ do dipropionato de beclometasona e seus metabólitos¹⁴ é insignificante e a excreção fecal é a principal via de eliminação.

Populações especiais: A literatura é insuficiente para concluir o impacto da idade (idosos), insuficiência renal³¹ e hepática³² na farmacocinética do dipropionato de beclometasona.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade³³ reprodutiva: Para informações relacionadas à toxicidade³³ reprodutiva, ver “Advertências e Precauções - Gravidez³⁴ e Lactação”.

Mutagenicidade: Vários testes in vitro e in vivo foram realizados e não revelaram qualquer atividade mutagênica ou genotóxica de dipropionato de beclometasona.

Carcinogenicidade: Não houve nenhuma evidência de carcinogenicidade em ratos após 95 semanas de tratamento com dipropionato de beclometasona em doses até 2,4 mg/kg por dia, utilizando vias de administração combinadas de inalação e oral. A dose em ratos de 2,4 mg/kg por dia é equivalente a uma dose de 17,85 miligramas por metro quadrado (mg/m2), ou 12,8 vezes a dose máxima recomendada para adultos de 1,39 mg/m2, assumindo a exposição sistêmica máxima após uma dose inalada de dipropionato de beclometasona.

CONTRAINDICAÇÕES

Miflasona® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à beclometasona ou a qualquer componente da formulação, em pacientes com tuberculose³⁵ pulmonar ativa ou quiescente³⁶.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O paciente deve estar ciente que Miflasona® não se destina a supressão de ataques ativos de asma³, mas é um tratamento contínuo modificador da asma³ que deve ser utilizado regularmente nas doses prescritas. Os efeitos terapêuticos da Miflasona® sobre os sintomas³⁷ da asma³ somente serão vistos após alguns dias ou semanas. Os pacientes sempre devem ter um broncodilatador³⁸ de rápida ação disponível para inalação como medicamento de resgate para aliviar os sintomas³⁷ da asma³ e dispneia³⁹ paroxística.

Os pacientes devem ser orientados a contatar seu médico se houver piora em sua asma³ (aumento da frequência do tratamento com broncodilatador³⁸ de curta duração ou sintomas³⁷ respiratórios persistentes). Precauções ainda devem ser tomadas quando da redução de corticosteroides orais em asmáticos recebendo corticosteroides inalatórios em combinação com terapia a longo prazo de corticosteroides orais (pacientes corticosteroides-dependentes). Estas doses devem ser reduzidas gradualmente e a retirada deve ser feita sob cuidadosa supervisão médica (buscando sinais⁴⁰ de insuficiência⁴¹ adrenal aguda ou subaguda⁴²) e continuada após a descontinuação da terapia sistêmica com corticosteroides. Os pacientes devem ser aconselhados a não modificar o tratamento se sua condição melhorar e, em particular para não interromper o corticosteroide inalatório, antes de consultar seu médico.

Substituição de corticosteroides sistêmicos⁵ com corticosteroides inalados pode, às vezes, desmascarar alergias, como rinite⁴³ alérgica ou eczema⁴⁴ previamente suprimidopelo corticosteroide sistêmico²¹.

É necessário cuidado especial no caso de infecção⁴⁵ brônquica ou secreção brônquica abundante para melhorar a distribuição do medicamento nas vias aéreas.

Tal como acontece com outra terapia inalatória, broncoespasmo¹⁰ pode ocorrer com um aumento imediato do chiado após administração. Se ocorrer broncoespasmo¹⁰, a inalação de Miflasona® deve ser interrompida imediatamente. O paciente deve ser tratado imediatamente com um broncodilatador³⁸ inalatório de curta ação O paciente deve ser avaliado e, se necessário, deve ser estabelecida terapia alternativa.

Os efeitos sistêmicos⁵ dos corticosteroides inalados

Os efeitos sistêmicos⁵ dos corticosteroides inalados podem ocorrer, particularmente, em altas doses prescritas por períodos prolongados. Estes efeitos são muito menos prováveis do que com corticosteroides orais. Os efeitos sistêmicos⁵ possíveis incluem síndrome de Cushing⁴⁶, Padrões Cushingóides, supressão adrenal, retardo do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas, glaucoma⁴⁷, atrofia⁴⁸ da pele⁴⁹ e, mais raramente, uma série de efeitos psicológicos ou comportamentais, incluindo hiperatividade psicomotora⁵⁰, sono distúrbios, ansiedade, depressão ou agressão (particularmente em crianças).

Pacientes com infecções⁵¹ nas vias aéreas

É necessário cuidado em pacientes com tuberculose³⁵ pulmonar ativa ou latente, e em pacientes com fungos e/ou infecções⁵¹ virais das vias respiratórias.

Períodos de estresse e cirurgia

Os pacientes que necessitaram de altas doses de emergência⁵² de corticoterapia ou tratamento prolongado na maior dose recomendada de corticosteroides inalatórios, podem estar também em risco de função suprarrenal. Estes pacientes podem apresentar sinais⁴⁰ e sintomas³⁷ de insuficiência⁴¹ suprarrenal, quando expostos ao estresse severo. Tratamento adicional de corticosteroides sistêmicos⁵ deve ser considerado durante os períodos de estresse ou cirurgia eletiva⁵³.

Hipersensibilidade

Os corticosteroides são conhecidos por causar hipersensibilidade. Pacientes com hipersensibilidade conhecida aos corticosteroides não devem utilizar Miflasona®.

Gravidez³⁴ e Lactação⁵⁴

Gravidez³⁴: Miflasona® pode ser utilizada durante a gravidez³⁴ somente se o benefício esperado superar o risco potencial para o feto²⁴. Um período de monitoramento clínico e laboratorial do recém-nascido (peso, produção de urina⁵⁵) é recomendado.

Dados em humanos: Estudos epidemiológicos em seres humanos não detectaram nenhum risco de malformações⁵⁶ relacionadas à administração de corticosteroides durante o primeiro trimestre, embora estes produtos atravessem a placenta.
Durante a doença crônica que necessita de tratamento durante a gravidez³⁴, um leve retardo do crescimento intrauterino pode ocorrer. Insuficiência⁴¹ adrenal neonatal foi muito raramente observada após a terapia com altas doses de corticosteroide sistêmico²¹.
Este medicamento pertence à categoria na gravidez³⁴ C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados em animais: Os corticosteroides demonstraram ter um efeito teratogênico⁵⁷ em animais de experimentação, que variam com a espécie. O dipropionato de beclometasona foi teratogênico⁵⁷ em camundongos em doses inaladas de 0,058 mg/kg e doses subcutâneas de 0,1 mg/kg e em coelhos em doses de 0,025 mg/kg. Estas doses se aproximam da dose máxima recomendada clinicamente para inalação de 40 mcg/kg.
O dipropionato de beclometasona não foi teratogênico⁵⁷ em ratos, embora, como em outras espécies, atrasos no desenvolvimento foram observados a partir de doses de 1,6 mg/kg.
Os efeitos teratogênicos⁵⁸ dos glicocorticoides em animais são achados reconhecidos por essa classe de medicamentos, no entanto, os corticosteroides inalatórios são considerados como tendo efeitos teratogênicos⁵⁸ limitados sob as condições de uso. O dipropionato de beclometasona causou atrasos no crescimento pré-natal, pós-natal e pré-desmame em filhotes, no entanto estes efeitos foram revertidos após o desmame.

Lactação⁵⁴: Os corticosteroides são excretados no leite materno. Miflasona® deve ser usado durante o aleitamento apenas se o benefício esperado superar o risco potencial para a criança.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo: Não há informações que suportem recomendações especiais para homens e mulheres com potencial reprodutivo.

Infertilidade⁵⁹: Nenhuma reação adversa sobre a fertilidade masculina e feminina foi observada em camundongos em doses inaladas de até 464 mg de dipropionato de beclometasona por quilo (mg/kg), ou 11.600 vezes a dose máxima recomendada clinicamente para inalação de 40 microgramas de dipropionato de beclometasona por quilo (mcg/kg) (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Populações especiais

Danos renais: Não foram realizados estudos em pacientes com danos renais.

Danos hepáticos: Não foram realizados estudos em pacientes com danos hepáticos.

Pacientes pediátricos: Não foram realizados estudos em pacientes pediátricos.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não existem interações clinicamente significativas relatadas para o dipropionato de beclometasona inalatório nas doses recomendadas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Aspecto: cápsulas de gelatina duras, corpo incolor transparente e tampa marrom escura com pó branco. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração

As cápsulas de Miflasona® devem ser administradas apenas para inalação oral e somente em conjunto com o inalador fornecido. As cápsulas de Miflasona® não devem ser engolidas.

Os pacientes devem ser instruídos sobre a utilização correta do inalador, de acordo com as instruções para garantir que o medicamento atinja as áreas-alvo nos pulmões⁶⁰.

A fim de reduzir o risco de uma possível infecção⁴⁵ por cândida, os pacientes devem ser aconselhados a enxaguar a boca⁶¹ com água e posteriormente expelir a água do enxague, após cada administração da dose (ver seção 9.Reações adversas).

Posologia

A dose inicial é determinada de acordo com a gravidade da doença antes do tratamento. A dose de manutenção deve ser ajustada individualmente para a menor dose necessária para obter o controle da asma³.

Miflasona® deve ser administrado regularmente todos os dias para manter o controle da asma³..

Adultos: A dose usual para adultos é de 200 a 400 mcg, 2 vezes ao dia. Para asma³ grave, a dose pode ser aumentada para até 2.000 mcg por dia.

Crianças: A dose usual de Miflasona® para crianças é de 100–200 mcg, 2 vezes ao dia. Para asma³ grave, a dose pode ser aumentada para até 800 mcg por dia. Miflasona® deve ser utilizado em crianças sob a supervisão de um adulto. O uso do inalador deve depender da habilidade da criança de utilizá-lo corretamente.

Recomenda-se o uso de Miflasona® a partir dos 5 anos de idade, visto que crianças abaixo dessa faixa etária podem não apresentar a coordenação e o fluxo inspiratório necessários para a correta inalação do produto.

Dosagens especiais

Idosos, pacientes com insuficiência renal³¹ ou hepática³²: Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes idosos ou com insuficiência renal³¹ ou hepática³².

A administração de Miflasona® é feita através do inalador. Os pacientes devem ser instruídos quanto ao uso apropriado do inalador para garantir que a droga atinja as áreas adequadas do pulmão⁶².

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

As seguintes reações adversas a medicamentos são derivadas de experiência pós-comercialização com Miflasona® através de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Uma vez que estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente suas frequências que são, portanto, classificadas como desconhecidas. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classe do sistema-órgão, as reações adversas a medicamentos estão apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1. Reações adversas a medicamentos por relato espontâneo (frequência desconhecida)

Infecções51 e infestações	Candidíase63 orofaríngea64
Doenças respiratórias, torácicas e mediastinais	Desconforto orofaríngeo65, disfonia66, broncoespasmo10
Laboratorial	Diminuição da densidade óssea Depressão dos parâmetros laboratoriais de função adrenal

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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