

Press Plus (Bula do profissional de saúde)
BIOLAB SANUS FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Press Plus®
anlodipino besilato + cloridrato de benazepril
Cápsulas 2,5 mg+10 mg; 5 mg+10 mg; 5 mg+20 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Cápsula dura
Caixa com 30 e 60 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada cápsula de Press Plus® 2,5 mg + 10 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 2,5 mg de anlodipino base) | 3,47 mg |
cloridrato de benazepril | 10 mg |
Excipientes: lactose1, estearato de magnésio.
Cada cápsula de Press Plus® 5 mg + 10 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base) | 6,93 mg |
cloridrato de benazepril | 10 mg |
Excipientes: lactose1, estearato de magnésio.
Cada cápsula de Press Plus® 5 mg + 20 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base) | 6,93 mg |
cloridrato de benazepril | 20 mg |
Excipientes: lactose1, estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Press Plus® é indicado para o tratamento da hipertensão arterial3.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
No estudo ACCOMPLISH, Jamerson K e cols. (2008) avaliaram, em estudo randomizado4 e duplo cego, 11505 pacientes hipertensos com elevado risco cardiovascular que recebeu tratamento com benazepril em combinação com o anlodipino versus benazepril combinado com hidroclorotiazida. Após um acompanhamento de 36 meses, concluiu-se que a combinação benazepril/ anlodipino foi superior a combinação benazepril/hidroclorotiazida na redução de eventos cardiovasculares (p. ex. morte por evento cardiovascular, infarto do miocárdio5 não fatal, acidente vascular cerebral6 não fatal, hospitalização por angina7, ressuscitação após parada cardíaca e revascularização coronariana) em pacientes hipertensos com elevado risco para tais eventos.
Fogari R (1997) e cols. comparou a combinação de benazepril e anlodipino versus monoterapia com benazepril e seu efeitos na excreção urinária de albumina8 em pacientes hipertensos diabéticos tipo II e com quadro de microalbuminúria9, durante um período de 6 meses. Concluiu-se que a combinação de benazepril e anlodipino produziu uma redução maior na excreção urinária de albumina8, aumentando o clearance da creatinina10.
Referências bibliográficas
- Jamerson K, et al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008;359:2417-28.
- Fogari R, et al. Effect of Benazepril plus Amlodipine vs Benazepril Alone on Urinary Albumin Excretion in Hypertensive Patients with iFype II Diabetes11 and Microalbuminuria9 Clin. Drug invest 1997 13 Supp 1: 50-55
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
O benazeprilato, metabólito12 ativo de benazepril, é um inibidor da enzima13 conversora de angiotensina que não contém o grupo sulfidrila. O benazepril é convertido à benazeprilato por clivagem hepática14 do grupo éster.
O besilato de anlodipino é o sal besilato do anlodipino, um bloqueador dos canais de cálcio da classe diidropiridina.
Press Plus® é uma combinação de besilato de anlodipino e cloridrato de benazepril. As cápsulas são formuladas em três diferentes concentrações para administração oral com uma associação de besilato de anlodipino equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de anlodipino com 10 mg ou 20 mg de cloridrato de benazepril resultando nas seguintes combinações: 2,5 mg+10 mg, 5 mg+10 mg e 5 mg+20 mg.
O benazepril e o benazeprilato inibem a enzima13 conversora de angiotensina (ECA) em humanos e animais. A ECA é uma peptidil dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I para a substância vasoconstritora angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal. A inibição da ECA resulta na diminuição plasmática de angiotensina II, que leva à diminuição da atividade vasopressora e à diminuição da secreção de aldosterona. A diminuição da aldosterona pode resultar em um pequeno aumento de potássio sérico. Pacientes hipertensos tratados com benazepril e anlodipino por até 56 semanas tiveram elevações do potássio sérico de até 0,2 mEq/L (Ver Precauções). Em estudos em animais, o benazepril não teve efeito inibitório na resposta vasopressora causada pela angiotensina II e não interferiu nos efeitos hemodinâmicos dos neurotransmissores autônomos acetilcolina15, epinefrina e norepinefrina.
A ECA é idêntica à quininase, uma enzima13 que degrada a bradicinina16. O papel dos níveis aumentados de bradicinina16, um potente peptídeo vasopressor, nos efeitos terapêuticos de Press Plus® permanece desconhecido. Apesar do mecanismo pelo qual o benazepril diminui a pressão sanguínea ser atribuído ao sistema renina-angiotensina-aldosterona, o benazepril tem um efeito anti-hipertensivo mesmo em pacientes com hipertensão17 com baixo nível de renina.
O anlodipino é um bloqueador de canal de cálcio da classe diidropiridina (antagonista18 do íon19 cálcio ou bloqueador do canal lento) que inibe o influxo transmembrana de íons20 cálcio para o músculo liso vascular21 e o músculo cardíaco22. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos sítios de ligação de diidropiridina como não-diidropiridina. Os processos de contração do músculo cardíaco22 e do músculo liso vascular21 são dependentes do movimento dos íons20 cálcio extracelulares para dentro dessas células23 através de canais específicos do íon19. O anlodipino inibe seletivamente o influxo de íon19 cálcio através das membranas da célula24, com efeito maior nas células23 do músculo liso vascular21 do que nas células23 do músculo cardíaco22. Efeitos inotrópicos negativos podem ser detectados in vitro, mas estes efeitos não têm sido vistos em animais vivos com doses terapêuticas. As concentrações de cálcio sérico não são afetadas pelo anlodipino. Dentro da variação do pH fisiológico25, o anlodipino é um composto ionizado (pKa = 8,6), e sua interação cinética26 com o receptor do canal de cálcio é caracterizada por uma variação gradual de associação e dissociação com o sítio de ligação do receptor, resultando em um início de ação gradual.
O anlodipino é um vasodilatador periférico que age diretamente no músculo liso vascular21 causando redução na resistência vascular27 periférica e redução na pressão sanguínea.
A proporção e extensão de absorção do benazepril e do anlodipino de Press Plus® não são significativamente diferentes, respectivamente, da proporção e extensão da absorção de benazepril e anlodipino das formulações em comprimido individuais. A absorção a partir dos comprimidos individuais não é influenciada pela presença de comida no trato gastrointestinal; os efeitos da comida na absorção desta associação não foram estudados. Após administração oral da associação, o pico das concentrações plasmáticas de benazepril é alcançado em 0,5 a 2 horas. A clivagem do grupo éster (principalmente no fígado28) converte o benazepril em seu metabólito12 ativo, o benazeprilato, que atinge o pico de concentração plasmática em 1,5 a 4 horas. A extensão da absorção de benazepril é de, pelo menos, 37%.
O pico das concentrações plasmáticas de anlodipino é alcançado 6 a 12 horas após a administração de Press Plus®; a extensão da absorção é de 64% - 90%.
Os volumes aparentes de distribuição do anlodipino e do benazeprilato são cerca de 21 l/kg e 0,7 l/kg, respectivamente. Aproximadamente 93% do anlodipino circulante estão ligados às proteínas29 plasmáticas e a fração ligada de benazeprilato é levemente maior. Com base nos estudos in vitro, o grau de ligação do benazeprilato às proteínas29 não deve ser afetado pela idade, por disfunção hepática14 ou – sobre a variação de concentração terapêutica30 – por concentração.
O benazeprilato tem atividade inibidora da ECA muito maior que o benazepril e o metabolismo31 do benazepril para benazeprilato é quase completo. Somente traços de uma dose administrada de benazepril podem ser recuperados inalterados na urina32; cerca de 20% da dose são excretados como benazeprilato, 8% como benazeprilato glicuronídeo e 4% como benazeprilglicuronídeo.
O anlodipino é extensivamente metabolizado no fígado28, sendo 10% do composto original e 60% dos metabólitos33 excretados na urina32. Em pacientes com disfunção hepática14, a diminuição da depuração pode aumentar a área sob a curva da concentração plasmática em 40% - 60%, e a redução da dose pode ser necessária (ver Posologia). Em pacientes com insuficiência renal34, a farmacocinética do anlodipino não é essencialmente alterada.
O tempo de meia-vida de eliminação efetivo do benazepril é de 10–11 horas, enquanto que o do anlodipino é de cerca de 2 dias, portanto os níveis de equilíbrio dos dois componentes são alcançados após uma semana com doses únicas diárias. A depuração de benazeprilato a partir do plasma35 é principalmente renal36, mas a excreção biliar representa 11–12% da eliminação de benazepril em pacientes normais. Nos pacientes com insuficiência renal34 grave (depuração de creatinina10 menor que 30 ml/min), os níveis máximos de benazeprilato e o tempo de equilíbrio podem estar aumentados (ver Posologia). Em pacientes com insuficiência hepática37, por outro lado, a farmacocinética do benazeprilato não é essencialmente afetada.
Apesar da farmacocinética do benazepril e do benazeprilato não serem afetadas pela idade, a depuração do anlodipino é diminuída em idosos, com resultante aumento de 35–70% nos níveis plasmáticos máximos, meia-vida de eliminação e área sobre a curva da concentração plasmática. O ajuste da dose pode ser necessário.
Doses únicas ou múltiplas de 10 mg ou mais de benazepril causam inibição da atividade plasmática da ECA em pelo menos 80–90% em pelo menos 24 horas após a administração. Por até 4 horas após uma dose de 10 mg, as respostas pressoras à angiotensina I exógena são inibidas em 60–90%.
A administração de benazepril a pacientes com hipertensão17 de leve a moderada resulta em uma redução das pressões sanguíneas nas posições supina e em pé aproximadamente no mesmo grau, sem taquicardia38 compensatória. A hipotensão39 postural sintomática40 não é frequente, apesar de poder ocorrer em pacientes com depleção41 de eletrólitos42 e/ou volume (ver Precauções, Hipotensão39).
Os efeitos anti-hipertensivos do benazepril não são mensuravelmente diferentes em pacientes recebendo dietas com alto ou baixo teor de sódio.
Em voluntários humanos normais, doses únicas de benazepril causaram um aumento no fluxo sanguíneo renal36, mas não afetaram a razão de filtração glomerular.
Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão17, o anlodipino produz vasodilatação que resulta em uma redução da pressão arterial43 ao levantar-se e na posição em pé. Estas diminuições da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma mudança significativa na frequência cardíaca ou nos níveis de catecolaminas plasmáticas com dosagem crônica. As concentrações plasmáticas estão relacionadas aos efeitos tanto para pacientes44 jovens como para idosos.
Assim como para outros bloqueadores dos canais de cálcio, os valores hemodinâmicos da função cardíaca em repouso ou durante exercício (ou caminhada) em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, geralmente têm demonstrado um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na pressão ou no volume diastólico do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não tem sido associado com efeito inotrópico negativo quando administrado na dose terapêutica30 para animais e humanos, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos. O anlodipino não altera a função nodal sinoatrial (SA) ou a condução atrioventricular (AV) em animais ou humanos. Nos estudos clínicos onde o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores a pacientes com hipertensão17 ou angina7, nenhum efeito adverso foi observado nos parâmetros eletrocardiográficos.
Mais de 950 pacientes receberam a combinação benazepril + anlodipino uma vez ao dia em 6 estudos duplo-cegos, controlados por placebo45. A combinação benazepril + anlodipino diminuiu a pressão sanguínea dentro de 1 hora, com picos de redução alcançados 2–8 horas após a administração. O efeito anti-hipertensivo de uma dose única persistiu por 24 horas.
Doses únicas diárias de benazepril / anlodipino usando dose de benazepril de 10–20 mg e doses de anlodipino de 2,5–10 mg diminuíram a pressão na posição sentada (sistólica / diastólica) 24 horas após administração em cerca de 10–25 / 6–13 mmHg.
A terapia combinada46 foi eficaz em negros e não-negros. Ambos componentes contribuíram para a eficácia anti-hipertensiva em não-negros, mas virtualmente todos os efeitos anti-hipertensivos nos negros puderam ser atribuídos ao anlodipino. Entre os pacientes não-negros nos estudos controlados por placebo45 comparando a combinação benazepril + anlodipino aos componentes individuais, os efeitos de redução da pressão sanguínea da combinação demonstraram ser aditivos e, em alguns casos, sinérgicos.
Durante a terapia crônica com benazepril associado à anlodipino, a redução máxima na pressão sanguínea com qualquer dose dada é normalmente alcançada após 1–2 semanas. Os efeitos anti-hipertensivos do benazepril associado à anlodipino têm continuado durante a terapia por, pelo menos, 1 ano. A interrupção abrupta de benazepril associado à anlodipino não foi associada com aumento rápido da pressão sanguínea.
CONTRAINDICAÇÕES
Press Plus® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao benazepril ou a qualquer outro inibidor da ECA ou ao anlodipino.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
Função renal36 diminuída
Press Plus® deve ser usado com cautela em pacientes com doença renal36 grave. Quando o sistema renina-angiotensina-aldosterona é inibido pelo benazepril, pode-se antecipar alterações na função renal36 em indivíduos susceptíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva47 grave, cuja função renal36 pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da ECA (incluindo o benazepril) pode ser associado com oligúria48 e/ou azotemia progressiva e (raramente) com insuficiência renal34 aguda e/ou morte.
Em um pequeno estudo com pacientes hipertensos com estenose49 arterial renal36 unilateral ou bilateral, o tratamento com benazepril foi associado com aumento na uréia50 e creatinina10 sérica; estes aumentos foram reversíveis com a descontinuação do benazepril ou terapia diurética concomitante ou ambos. Quando estes pacientes forem tratados com Press Plus®, a função renal36 deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento.
Alguns pacientes hipertensos tratados com benazepril sem doença vascular27 renal36 aparente preexistente desenvolveram aumento da ureia50 e da creatinina10 sérica, normalmente leve e temporário, especialmente quando o benazepril foi administrado concomitantemente com um diurético51. Pode ser necessário reduzir a dose de Press Plus®. O acompanhamento do paciente hipertenso deve sempre incluir avaliação da função renal36 (ver Posologia).
Hipercalemia52
Em estudos controlados com placebo45 realizado nos Estados Unidos com a combinação benazepril + anlodipino, hipercalemia52 (potássio sérico pelo menos 0,5 mEq/l maior do que o limite superior de normalidade) ocorreu em aproximadamente 1,5% de pacientes hipertensos sob tratamento com benazepril + anlodipino. Aumentos no potássio sérico são normalmente reversíveis. Fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia52 incluem: insuficiência renal34, diabetes mellitus53, uso concomitante de diuréticos54 poupadores de potássio, suplementos de potássio e/ou substitutos do sal contendo potássio. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva47: apesar de estudos hemodinâmicos e um estudo controlado com pacientes portadores de insuficiência cardíaca55 nas classes funcionais II e III da NYHA (New York Heart Association) terem demonstrado que o anlodipino não leva à deterioração clínica avaliada por tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica, não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência cardíaca55 em classe IV da NYHA. Em geral, todos os bloqueadores dos canais de cálcio devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca55.
Pacientes com insuficiência hepática37
Em pacientes com disfunção hepática14 devido à cirrose56, os níveis de benazeprilato são basicamente inalterados. Entretanto, uma vez que o anlodipino é amplamente metabolizado pelo fígado28 e o tempo de meia-vida de eliminação plasmática (t1/2) é de 56 horas nos pacientes com função hepática14 comprometida, deve-se ter cautela ao administrar Press Plus® a pacientes com insuficiência hepática37 severa.
Tosse
Provavelmente devido à inibição da degradação de bradicinina16 endógena, tosse não-produtiva persistente tem sido relatada com inibidores da ECA, sempre desaparecendo com a interrupção do tratamento. A tosse induzida pelos inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico57 diferencial de tosse.
Cirurgia / Anestesia58
Em pacientes submetidos à cirurgia ou durante anestesia58 com agentes que induzam à hipotensão39, o benazepril bloqueará a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. A hipotensão39 que ocorre como resultado deste mecanismo pode ser corrigida com expansão de volume.
Reações Anafilactoides e Possivelmente Relacionadas
Provavelmente porque os inibidores da enzima13 conversora de angiotensina afetam o metabolismo31 dos eicosanoides e dos polipeptídeos, incluindo a bradicinina16 endógena, os pacientes que recebem inibidores da ECA (incluindo Press Plus®) podem estar sujeitos a uma variedade de reações adversas, algumas delas sérias. Estas reações normalmente ocorrem após as primeiras doses do inibidor da ECA, mas às vezes elas não aparecem antes de alguns meses de tratamento.
Angioedema59 de cabeça60 e pescoço61
Angioedema59 de face62, extremidades, lábios, língua63, glote64 e laringe65 foram relatados em pacientes tratados com inibidores da ECA. Em estudos clínicos realizados nos Estados Unidos, sintomas66 consistentes com angioedema59 não foram vistos em nenhum dos pacientes que receberam placebo45, mas foram vistos em cerca de 0,5% dos pacientes que receberam benazepril. Angioedema59 associado com edema67 de laringe65 pode ser fatal. Se estridor laríngeo ou angioedema59 de face62, língua63 ou glote64 ocorrer, o tratamento com Press Plus® deve ser descontinuado e deve ser instituída terapia apropriada imediatamente. Quando houver envolvimento de língua63, glote64 ou laringe65 que indique a probabilidade de causar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar terapia apropriada imediatamente, por exemplo, injeção subcutânea68 de epinefrina 1:1000 (0,3 – 0,5 ml).
Angioedema59 intestinal
Angioedema59 intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea69 ou vômito70); em alguns casos não havia história anterior de angioedema59 facial e os níveis de esterase C-1 estavam normais. O angioedema59 foi diagnosticado por procedimentos que incluíram tomografia computadorizada71 ou ultrassom, ou em cirurgia, e os sintomas66 desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA. Angioedema59 intestinal deve ser incluído no diagnóstico57 diferencial de pacientes sob tratamento com inibidores da ECA que apresentarem dor abdominal.
Reações anafilactides durante dessensibilização72
Dois pacientes sob tratamento de dessensibilização72 com veneno de himenópteras enquanto recebiam inibidores da ECA sofreram reações anafilactoides potencialmente fatais. Nestes mesmos pacientes, estas reações foram evitadas quando os inibidores da ECA foram temporariamente interrompidos, mas reapareceram quando inadvertidamente provocadas.
Reações anafilactoides durante exposição a membrana
Reações anafilactoides têm sido relatadas em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratadas concomitantemente com um inibidor da ECA. Reações anafilactoides também têm sido relatadas em pacientes submetidos à aferese de lipoproteína de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.
Angina7 e/ou infarto do miocárdio5
Raramente os pacientes, especialmente aqueles com doença arterial coronariana obstrutiva severa, têm desenvolvido aumento documentado da frequência, duração e/ou severidade da angina7 ou infarto do miocárdio5 agudo73 no início do tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio ou no aumento da dosagem. O mecanismo deste efeito não foi explicado.
Hipotensão39
Press Plus® pode causar hipotensão39 sintomática40. Como outros inibidores da ECA, o benazepril tem sido raramente associado com hipotensão39 em pacientes hipertensivos não complicados. A hipotensão39 sintomática40 é mais comum de ocorrer em pacientes que tenham sofrido depleção41 de volume ou de eletrólitos42 com o resultado de terapia diurética prolongada, restrição dietética de sal, diálise74, diarreia75 ou vômito70. A depleção41 de volume e/ou de eletrólitos42 devem ser corrigidas antes de iniciar a terapia com Press Plus®.
Uma vez que a vasodilatação induzida pelo anlodipino tem início gradual, hipotensão39 aguda tem sido raramente relatada após administração oral de anlodipino. Apesar disso, deve-se ter cautela ao administrar Press Plus® assim como para qualquer outro vasodilatador periférico, particularmente em pacientes com estenose49 aórtica severa.
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva47, com ou sem insuficiência renal34 associada, a terapia com inibidores da ECA pode causar hipotensão39 excessiva, que pode ser associada com oligúria48, azotemia e (raramente) com insuficiência renal34 aguda e morte. Nestes pacientes, a terapia com Press Plus® deve ser iniciada sob estrita supervisão médica; eles devem ser acompanhados rigorosamente nas primeiras duas semanas de tratamento e sempre que a dose do benazepril for aumentada ou um diurético51 for adicionado ou sua dose for aumentada.
Se ocorrer hipotensão39, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, tratado com infusão endovenosa de solução fisiológica76. O tratamento com Press Plus® normalmente pode ser continuado após a recuperação da pressão sanguínea e do volume.
Neutropenia77 / Agranulocitose78
Outro inibidor da ECA, o captopril, tem demonstrado causar agranulocitose78 e depressão da medula óssea79, raramente em pacientes não-complicados (incidência80 provavelmente menor que 1 vez a cada 10.000 exposições), porém mais frequentemente (incidência80 provavelmente maior que 1 vez a cada 10.000 exposições) em pacientes com insuficiência renal34, especialmente aqueles que também tenham doença vascular27 do colágeno81, como lúpus82 eritematoso83 sistêmico84 ou esclerodermia. As informações disponíveis dos estudos clínicos com benazepril não são suficientes para demonstrar que o benazepril não causa agranulocitose78 no mesmo grau. Deve-se considerar a monitorização da contagem de células23 brancas em pacientes com doença vascular27 do colágeno81, especialmente se a doença estiver associada com insuficiência85 da função renal36.
Morbidade86 e Mortalidade87 Fetal / Neonatal
Os inibidores da ECA podem causar morbidade86 e morte fetal e neonatal quando administrados a mulheres grávidas. Foram relatados vários casos na literatura mundial. Quando é detectada gravidez88, Press Plus® deve ser descontinuado assim que possível.
O uso de inibidores da ECA durante o segundo e o terceiro trimestre da gestação tem sido associado com dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão39, hipoplasia89 neonatal do crânio90, anúria91, insuficiência renal34 reversível e irreversível e morte. Oligoidrâmnio tem sido relatado, provavelmente resultante da diminuição da função renal36 fetal; oligoidrâmnio neste caso tem sido associado com contrações fetais dos membros, deformação craniofacial e desenvolvimento de pulmão92 hipoplástico. Prematuridade, retardo do crescimento intrauterino e canal arterial93 persistente têm sido relatados, apesar de não estar claro se estas ocorrências são causadas pela exposição ao inibidor da ECA.
Estes efeitos adversos não parecem ser resultantes da exposição intrauterina ao inibidor da ECA que tenha sido limitada ao primeiro trimestre. Mães cujos embriões e fetos são expostos aos inibidores da ECA somente durante o primeiro trimestre devem ser informadas. Apesar disso, quando as pacientes engravidarem, os médicos devem fazer o máximo esforço para descontinuar o uso do benazepril o mais rápido possível.
Raramente (provavelmente menos frequente que uma vez em cada 1000 gestações), nenhuma alternativa aos inibidores da ECA será encontrada. Nestes casos raros, as mães devem ser avisadas dos riscos potenciais aos fetos e vários exames de ultrassom devem ser realizados para avaliação do ambiente intra- amniótico.
Se for observado oligoidrâmnio, o benazepril deve ser descontinuado, exceto se for de vital importância para a mãe. Teste de estresse de contração uterina, teste antiestresse ou perfil biofísico devem estar adequados de acordo com a semana de gestação. Pacientes e médicos devem estar cientes, entretanto, de que o oligoidrâmnio pode não aparecer até que o feto94 apresente dano irreversível.
Lactentes95 com história de exposição intrauterina aos inibidores da ECA devem ser cuidadosamente monitorados em relação à hipotensão39, oligúria48 e hipercalemia52. Se ocorrer oligúria48, deve-se direcionar os cuidados ao suporte da pressão sanguínea e perfusão renal36. Ex-sanguíneo transfusão96 ou diálise peritoneal97 podem ser necessários para reverter a hipotensão39 e/ou substituir um distúrbio da função renal36. O benazepril atravessa a placenta, e pode teoricamente ser removido da circulação98 neonatal com estes procedimentos; existem relatos ocasionais dos benefícios destes procedimentos, mas a experiência é limitada.
O benazepril + anlodipino não foi adequadamente estudado em mulheres grávidas. Quando ratos receberam doses de benazepril variando de 5 a 50 mg/kg/dia associados a doses de anlodipino variando de 2,5 a 25 mg/kg/dia, foi observada distocia com aumento da incidência80 relacionada à dose em todas as doses testadas. Considerando mg/m2, a dose de 2,5 mg/kg/dia de anlodipino é 3,6 vezes a dose de anlodipino absorvida quando a dose máxima recomendada de benazepril + anlodipino é administrada a uma mulher de 50 kg. Similarmente, uma dose de 5 mg/kg/dia de benazepril é aproximadamente 2 vezes a dose de benazepril absorvida quando a dose máxima recomendada de benazepril + anlodipino é administrada a uma mulher de 50 Kg.
Nenhum efeito teratogênico99 foi observado quando o benazepril e o anlodipino são administrados em combinação a ratas ou coelhas grávidas. As ratas receberam doses de até 50 + 25 mg/kg/dia (benazepril + anlodipino) (24 vezes a dose máxima recomendada para humanos na base mg/m2, considerando uma mulher de 50 kg). As coelhas receberam doses de até 1,5 + 0,75 mg/kg/dia (benazepril : anlodipino); na base mg/m2, esta é 0,97 vezes a dose máxima recomendada de benazepril + anlodipino para uma mulher de 50 kg.
Resultados semelhantes foram vistos em estudos em animais utilizando benazepril ou anlodipino isoladamente.
Insuficiência hepática37
Raramente, inibidores da ECA têm sido associados com uma síndrome100 que se inicia com icterícia101 colestática , progride para necrose102 hepática14 fulminante e algumas vezes até morte. O mecanismo desta síndrome100 não foi esclarecido. Pacientes que recebem inibidores da ECA que desenvolverem icterícia101 ou elevações marcantes de enzimas hepáticas103 devem descontinuar o inibidor da ECA e devem receber acompanhamento médico adequado.
Carcinogênese, Mutagênese, Efeitos sobre a Fertilidade
Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada com a administração de benazepril, através da dieta, a ratos e camundongos por 104 semanas em doses de até 150 mg/kg/dia. Com base no peso corporal, esta dose é mais de 100 vezes a dose máxima recomendada para humanos; com base na
superfície corporal, esta dose é 18 vezes (ratos) e 9 vezes (camundongos) a dose máxima recomendada para humanos. Nenhuma atividade mutagênica foi detectada no teste Ames em bactéria104, em um teste in vitro favorecendo a mutação105 em cultura de células23 de mamíferos, ou em teste de anomalia no núcleo. Com doses de 50–500 mg/kg/dia (38–375 vezes a dose máxima recomendada para humanos considerando o peso corporal; 6–61 vezes a dose máxima recomendada considerando a superfície corporal), o benazepril não apresentou efeitos adversos na performance reprodutiva de ratos machos e fêmeas.
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dosagens diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram evidência de carcinogenicidade. Para os camundongos, mas não para os ratos, a maior dose foi próxima da dose máxima tolerada. Na base mg/m2, esta dose administrada aos camundongos foi aproximadamente igual à dose clínica máxima recomendada. Na mesma base, a mesma dose dada aos ratos foi aproximadamente duas vezes a dose clínica máxima recomendada.
Estudos de mutagenicidade com anlodipino não revelaram efeitos relacionados à droga nem em genes, nem em nível de cromossomos106.
Não houve efeitos sobre a fertilidade nos ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg na base mg/m2, considerando uma pessoa de 50 kg).
Nenhum efeito adverso sobre a fertilidade ocorreu quando a combinação benazepril + anlodipino foi administrada por via oral a ratos de ambos os sexos em doses de até 15 + 7,5 mg/kg/dia (benazepril + anlodipino), antes do acasalamento ou durante a gestação.
Gravidez88 e Lactação107
Primeiro trimestre: Categoria C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Segundo e terceiro trimestres: Categoria D - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez88 (ver Precauções, Morbidade86 e Mortalidade87 Fetal / Neonatal). Quando usado na gravidez88 durante o segundo ou o terceiro trimestre, os inibidores da ECA podem causar danos ou até mesmo morte nos fetos em desenvolvimento. Quando for detectada gravidez88, Press Plus® deve ser descontinuado tão logo possível.
Lactação107: Quantidades mínimas de benazepril inalterado e de benazeprilato são excretados no leite materno de mulheres tratadas com benazepril, desta forma um recém-nascido alimentado apenas com leite materno deve receber menos que 0,1% da dose materna de benazepril e benazeprilato.
Não se sabe se o anlodipino é excretado no leite materno. Na ausência desta informação, recomenda-se que a amamentação108 seja descontinuada durante o tratamento com Press Plus®.
Populações especiais
Pediatria: A segurança e a eficácia ainda não foram estabelecidas para pacientes44 pediátricos.
Geriatria (idosos): Do número total de pacientes que receberam a combinação benazepril + anlodipino nos estudos clínicos realizados nos Estados Unidos, mais de 19% tinham 65 anos ou mais enquanto que 2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais na eficácia ou segurança entre estes pacientes e pacientes mais jovens. A experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas não se pode descartar que alguns pacientes idosos apresentem maior sensibilidade.
O benazepril e o benazeprilato são excretados principalmente pelos rins109. Como é comum que os pacientes idosos apresentem redução da função renal36, deve-se ter cautela na seleção da dose e a monitoração da função renal36 pode ser útil.
O anlodipino é largamente metabolizado no fígado28. Nos idosos, a depuração do anlodipino está diminuída, resultando no aumento dos picos dos níveis plasmáticos, meia-vida de eliminação e área sob a curva da concentração plasmática. Assim, pode ser necessário começar o tratamento com doses menores em pacientes idosos. (ver Posologia).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Diuréticos54: pacientes sob tratamento com diuréticos54, especialmente aqueles para os quais a terapia foi recentemente instituída, podem ocasionalmente apresentar uma redução excessiva da pressão sanguínea após início da terapia com Press Plus®. A possibilidade dos efeitos hipotensivos com Press Plus® pode ser minimizada tanto pela descontinuação do diurético51 quanto pelo aumento da ingestão de sal antes do início do tratamento com Press Plus®.
Suplementos de potássio e diuréticos54 poupadores de potássio: o benazepril pode atenuar a perda de potássio causada pelos diuréticos54 tiazídicos. Os diuréticos54 poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno e outros) ou suplementos de potássio podem aumentar o risco de hipercalemia52. Se o uso concomitante destes agentes for indicado, eles devem ser dados com cautela e o potássio sérico do paciente deve ser monitorado com frequência.
Lítio: níveis séricos de lítio aumentados e sintomas66 de toxicidade110 por lítio têm sido relatados em pacientes sob tratamento com inibidores da ECA durante terapia com lítio. Press Plus® e lítio devem ser coadministrados com cautela e recomenda-se monitoração frequente dos níveis séricos de lítio.
Outros: o benazepril tem sido usado concomitantemente com anticoagulantes111 orais, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos112, agentes bloqueadores de cálcio, cimetidina, diuréticos54, digoxina, hidralazina e naproxeno sem evidência de interações adversas clinicamente importantes.
Em estudos clínicos, o anlodipino tem sido administrado de maneira segura com diuréticos54 tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da ECA, nitratos de ação prolongada, nitroglicerina sublingual, digoxina, varfarina, drogas anti-inflamatórias não-esteroidais, antibióticos e drogas hipoglicemiantes orais113.
Dados in vitro em plasma35 humano indicaram que o anlodipino não tem efeito na ligação às proteínas29 das drogas testadas (digoxina, fenitoína, varfarina e indometacina). Estudos especiais indicaram que a coadministração de anlodipino com digoxina não alterou os níveis séricos de digoxina ou a depuração renal36 de digoxina em voluntários normais; que a coadministração com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino; e que a coadministração com varfarina não alterou o tempo de resposta da protrombina114 induzida pela varfarina.
Interferência em exames laboratoriais:
- Eletrólitos42 séricos: ver Precauções.
- Creatinina10: aumentos secundários reversíveis na creatinina10 sérica foram observados em pacientes com hipertensão17 essencial tratados com benazepril + anlodipino. Aumento na creatinina10 ocorre mais comumente em pacientes com insuficiência renal34 ou naqueles pré-tratados com um diurético51 e, com base na experiência com outros inibidores da ECA, espera-se que seja especialmente comum em pacientes com estenose49 arterial renal36 (ver Advertências e Precauções, Gerais).
- Outros (relação causal desconhecida): alterações clinicamente importantes nos testes padrões de laboratório são raramente associados à administração de benazepril + anlodipino. Elevações da bilirrubina115 sérica e ácido úrico têm sido reportadas como incidentes116 dispersos de elevações nas enzimas hepáticas103.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Mantenha Press Plus® em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
- Press Plus® 2,5 mg+10 mg: Cápsula de gelatina dura de corpo branco opaco e tampa branco opaco, contendo pellets brancos e vermelho-róseos.
- Press Plus® 5 mg+10 mg: Cápsula de gelatina dura de corpo branco opaco e tampa vinho opaco, contendo pellets brancos e alaranjados.
- Press Plus® 5 mg+20 mg: Cápsula de gelatina dura de corpo branco opaco e tampa roxo opaco, contendo pellets brancos e alaranjados.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Este medicamento deve ser administrado somente pela via recomendada (via oral) para evitar riscos desnecessários.
O anlodipino é eficaz no tratamento da hipertensão17 em doses de 2,5 – 10 mg enquanto o benazepril é eficaz em doses de 10 – 80 mg. Nos testes clínicos da terapia combinada46 de anlodipino / benazepril, usando doses de anlodipino de 2,5 – 10 mg e doses de benazepril de 10 – 20 mg, os efeitos anti- hipertensivos aumentaram com o aumento da dose de anlodipino em todos os grupos de pacientes, e os efeitos aumentaram com o aumento da dose de benazepril nos grupos de pacientes não-negros. Todos os grupos de pacientes se beneficiaram com a redução do edema67 induzida pelo anlodipino (ver abaixo).
Os riscos (ver Advertências e Precauções) do benazepril são geralmente independentes da dose; os do anlodipino são uma mistura de fenômenos dependentes da dose (principalmente edema67 periférico) e fenômenos não dependentes da dose, o primeiro muito mais comum do que o segundo. Quando o benazepril é adicionado ao regime do anlodipino, a incidência80 de edema67 é substancialmente reduzida. A terapia com qualquer combinação de anlodipino e benazepril será então associada com o início dos riscos independentes da dose, mas a incidência80 de edema67 geralmente será menor do que a vista com doses similares (ou maiores) da monoterapia com anlodipino.
Guia de titulação da dose de acordo com o efeito clínico
Um paciente cuja pressão sanguínea não é adequadamente controlada apenas com o anlodipino (ou outra diidropiridina) pode mudar para a terapia combinada46 com Press Plus®. Não se espera que a adição do benazepril ao tratamento com o anlodipino forneça efeito anti-hipertensivo adicional aos pacientes negros. Entretanto, todos os grupos de pacientes se beneficiam da redução do edema67 induzida pelo anlodipino. A dosagem deve ser guiada pela resposta clínica; os níveis de equilíbrio de benazepril e de anlodipino serão alcançados após aproximadamente 2 e 7 dias de tratamento, respectivamente.
Nestes pacientes cujas pressões sanguíneas são adequadamente controladas com anlodipino, mas que apresentam edema67 intolerável, a terapia combinada46 pode alcançar controle da pressão sanguínea similar (ou melhor) sem edema67. Especialmente em pacientes não-negros, pode ser prudente minimizar o risco de resposta excessiva pela redução da dose do anlodipino conforme o benazepril for adicionado ao tratamento.
Terapia de reposição
Por conveniência, os pacientes recebendo anlodipino e benazepril em comprimidos separados podem preferir receber as cápsulas de Press Plus® contendo a mesma combinação de doses.
Uso em pacientes com distúrbios metabólicos
O tratamento com Press Plus® não necessita monitoramento constante da função renal36, contanto que a depuração de creatinina10 do paciente seja > 30 mL/min/1,73 m2 (creatinina10 sérica aproximadamente ≤ 3 mg/dl117 ou 265 μmol/l). Em pacientes com insuficiência renal34 mais severa, a dose inicial recomendada de benazepril é de 5 mg. Press Plus® não é recomendado para estes pacientes.
Em pacientes de baixa estatura, idosos, frágeis ou com distúrbios hepáticos, recomenda-se dose inicial de anlodipino, como monoterapia ou como componente de terapia combinada46, de 2,5 mg.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Reação comum (>1/100 e < 1/10): tosse, dor de cabeça60, tontura118, inchaço119, angioedema59, edema67 facial, hipercalemia52.
Reação rara (>1/10.000 e < 1/1.000): síndrome de Stevens-Johnson120, pancreatite121, anemia hemolítica122, pênfigo e trombocitopenia123, icterícia101, elevação das enzimas hepáticas103, pneumonite124 eosinofílica (inibidores da ECA) e ginecomastia125 (bloqueadores dos canais de cálcio).
A combinação benazepril + anlodipino foi avaliada em relação à segurança em mais de 1850 pacientes hipertensos; mais de 500 destes pacientes foram tratados por pelo menos 6 meses, e mais de 400 foram tratados por mais de 1 ano.
Em uma análise combinando os resultados de 5 estudos controlados por placebo45 com a combinação benazepril + anlodipino em doses de até 5/20, os efeitos adversos relatados foram geralmente leves e transitórios, e não houve relação entre os efeitos adversos e a idade, sexo, raça ou duração do tratamento. A interrupção do tratamento devido aos efeitos adversos foi necessária em aproximadamente 4% dos pacientes tratados com a combinação benazepril + anlodipino e em 3% dos pacientes tratados com placebo45.
As razões mais comuns para a interrupção do tratamento com a combinação benazepril + anlodipino nestes estudos foram tosse e edema67.
No estudo (n = 386) comparando placebo45, a combinação benazepril + anlodipino na concentração 5/20 e na concentração 10/20, edema67 e tontura118 foram mais comumente relatados no grupo que recebeu a combinação na concentração 10/20.
Experiência pós-comercialização
Outros efeitos adversos considerados possivelmente ou provavelmente relacionados a combinação estudada que ocorreu nos estudos controlados por placebo45 nos Estados Unidos em pacientes tratados com a combinação benazepril + anlodipino ou na experiência pós-comercialização foram:
Angioedema59: inclui edema67 dos lábios e face62 sem outras manifestações de angioedema59 (ver Precauções, Angioedema59).
Geral: astenia126 e fadiga127.
Sistema Nervoso Central128: insônia, nervosismo, ansiedade, tremor e diminuição da libido129.
Dermatológico: rubor, fogachos, rash130, nódulos na pele131 e dermatite132.
Digestivo: boca133 seca, náusea69, dor abdominal, constipação134, diarreia75, dispepsia135 e esofagite136.
Metabólico e nutricional: hipocalemia137.
Musculoesquelético: dor nas costas138, dor musculoesquelética, cãibras e cãibras musculares.
Respiratório: faringite139.
Urogenital140: problemas sexuais, como impotência141 e poliúria142.
Outros eventos relatados raramente foram vistos nos estudos clínicos (relação causal improvável) ou na experiência pós-comercialização. Estes incluem dor no peito143, extra-sístole ventricular144, gota145, neurite146, tinido, alopecia147 e infecção148 no trato respiratório superior.
Morbidade86 e Mortalidade87 Fetal / Neonatal: ver Precauções, Morbidade86 e Mortalidade87 Fetal / Neonatal. Monoterapias com benazepril e anlodipino têm sido avaliadas quanto à segurança em estudos clínicos com mais de 6.000 e 11.000 pacientes, respectivamente. As reações adversas observadas nas monoterapias destes estudos foram similares àquelas vistas nos estudos com esses fármacos associados.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Somente uns poucos casos de superdosagem em humanos com anlodipino foram relatadas. Um paciente não apresentou sintomas66 após a ingestão de 250 mg; outro, que combinou 70 mg de anlodipino com uma quantidade grande desconhecida de benzodiazepínico, desenvolveu choque149 refratário e morreu.
Superdosagens em humanos com qualquer combinação de anlodipino e benazepril não foram relatadas. Em relatos dispersos de superdosagens em humanos com benazepril e outros inibidores da ECA, não houve relatos de morte.
Quando foram administradas doses orais únicas de benazepril / anlodipino a camundongos, a mortalidade87 foi de 20% com 50:25 mg/kg, 10% com 100:50 mg/kg e 100% com 500:250 mg/kg. Em ratos, a mortalidade87 foi de 25% (combinação de dois estudos) com 500:250 mg/kg e 100% com 900:450 mg/kg.
Tratamento: no controle da superdosagem, deve-se considerar as possibilidades de superdosagem com várias drogas, interações medicamentosas e cinética26 incomum da droga no paciente.
Os efeitos mais comuns de superdosagem com benazepril + anlodipino são vasodilatação, com consequente hipotensão39 e taquicardia38. Simples repleção do volume central de fluidos (posicionamento de Trendelenburg, infusão de cristaloides) pode ser suficiente, mas podem ser necessários agentes pressores (norepinefrina ou alta dose de dopamina150). Existem relatos de tratamento de superdosagens causadas por outros bloqueadores dos canais de cálcio da classe das diidropiridinas com cloreto de sódio e glucagon151, mas não foi identificada evidência de relação com a dose e estas situações devem ser consideradas como não-comprovadas. Com o retorno abrupto do tônus muscular152 periférico, as superdosagens com outros bloqueadores dos canais de cálcio da classe das diidropiridinas algumas vezes progridem para edema pulmonar153, assim os pacientes devem ser monitorados para esta complicação.
A análise das concentrações de anlodipino, benazepril ou seus metabólitos33 nos fluidos corporais não são de grande utilidade. De qualquer forma, não se sabe se estas análises são importantes para o tratamento ou para o prognóstico154.
Não existem dados que sugiram que manobras fisiológicas155 (por exemplo, alteração do pH da urina32) possam acelerar a eliminação do anlodipino, do benazepril ou de seus metabólitos33. O benazeprilato é pouco dialisável; não há relatos de tentativas de eliminação do anlodipino através de hemodiálise156 ou hemoperfusão, mas devido à alta ligação do anlodipino às proteínas29 plasmáticas, dificilmente esses procedimentos serão válidos.
A angiotensina II pode provavelmente servir como antagonista18 específico ao benazepril, mas a angiotensina II dificilmente é encontrada fora de poucos laboratórios de pesquisa.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 724 65 22, caso precise de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS – 1.0974.0145
Farm. Resp.: Dr. Dante Alario Junior - CRF-SP nº 5143
Fabricado por:
BIOLAB SANUS Farmacêutica Ltda.
Rua Solange Aparecida Montan, 49 Jandira SP CEP 06610-015
CNPJ 49.475.833/0014-12
Indústria Brasileira
Registrado por:
BIOLAB SANUS Farmacêutica Ltda
Av. Paulo Ayres, 280
Taboão da Serra SP CEP 06767-220
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira
SAC 0800 724 6522

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