Kamppi

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Kamppi
cloridrato de memantina
Comprimidos 10 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Caixas com 7, 30 e 60 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de Kamppi 10 mg contém:

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, lactose¹ monoidratada, opadry II white.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Kamppi é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer³ moderada a grave.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos em animais

Em estudos de curto prazo em ratos a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, induziu vacuolização e necrose⁴ neuronal (lesões⁵ de Olney) apenas quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia⁶ e outros sinais⁷ pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose⁴. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos em longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.

Foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares em estudos de toxicidade⁸ repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com a memantina não revelaram alterações oculares.

Em roedor foi observada em fosfolipídios e nos macrófagos pulmonares⁹ devido à acumulação da memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões¹⁰. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destes achados é desconhecida.

Nos estudos padronizados com a memantina não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogênica¹¹ em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto¹², com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

Estudos em humanos

Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia em uma população de pacientes com doença de Alzheimer³ moderada a grave (pontuação inicial no Mini Exame do Estado Mental (MMSE) compreendida entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo¹³ após 6 meses (análise dos casos observados pela Impressão de Mudança Baseada na Entrevista com o Clínico (CIBIC-plus): p=0,025; Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer³ – Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave (SIB): p=0,002)¹.

Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer³ leve a moderada (pontuação inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo¹³, em relação às medidas primárias: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer³ (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24 com base na última observação levada adiante (LOCF)². Num outro estudo em monoterapia na doença de Alzheimer³ leve a moderada foi randomizado¹⁴ um total de 470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente não se observou significado estatístico na medida de eficácia primária na semana 24³.

Uma metanálise de dados de estudos com pacientes com doença de Alzheimer³ moderada a grave (pontuação inicial no MMSE abaixo de 20), que incluiu 6 estudos clínicos de fase III, placebo¹³-controlados, de 6 meses de duração (incluiu estudos em monoterapia e estudos nos quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com a memantina nos domínios cognitivo¹⁵, global e funcional⁴. Nos casos em que os pacientes apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um benefício estatisticamente significativo da memantina na prevenção desta piora uma vez que 2 vezes mais pacientes no grupo placebo¹³ apresentaram piora nos três domínios do que no grupo da memantina (21% vs 11%, p<0,0001)⁵.

Referências bibliográficas

1. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003;348:1333–41.
2. Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer¹⁶ disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704–15.
3. Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised, double-blind, placebo¹³-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb;13(1):97–107.
4. Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stöfler; Hans Jörg Möbius, Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24;20–27.
5. Wilkinson D. Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):138–45.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação: Existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas¹⁷ e para a evolução da doença na demência¹⁸ neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista¹⁹ não-competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

Farmacocinética

Absorção: A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O t_max situa-se entre 3 e 8 horas. Não existem indicações de que os alimentos influenciem a absorção da memantina.

Distribuição: Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/mL (0,5–1 μmol) com grandes variações interindividuais. Quando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano²⁰ (LCR)/Soro²¹ de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 L/kg. Cerca de 45% da memantina encontra-se ligada a proteínas²² plasmáticas.

Biotransformação: No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas à memantina circulantes estão presentes na forma do composto original. Os metabólitos²³ principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e o 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabólitos²³ exibe atividade como antagonista¹⁹ do receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo²⁴ catalisado pelo citocromo P 450 in vitro.
Num estudo com ¹⁴C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por excreção renal²⁵.

Eliminação: A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t_½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal²⁵ normal, a depuração total (CL_tot) tem o valor de 170 mL/min/1,73 m² e parte da depuração renal²⁵ total é efetuada por secreção tubular.
A passagem renal²⁵ também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas²² de transporte de cátions. A taxa de depuração renal²⁵ da memantina em condições de urina²⁶ alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver ADVERTÊNCIAS). A alcalinização da urina²⁶ pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou pela ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade: Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética - farmacodinâmica

Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor k_i (k_i = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 μmol no córtex frontal humano.

CONTRAINDICAÇÕES

Kamppi é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Uso durante a gravidez²⁷ e a lactação²⁸ –  Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

É recomendada precaução em pacientes com epilepsia²⁹, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia²⁹.

A utilização concomitante de antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, quetamina ou o dextrometorfano, deverá ser evitada. Estas substâncias atuam no mesmo sistema receptor que a memantina e, por essa razão, as reações adversas principalmente relacionadas com o sistema nervoso central (SNC³⁰) poderão ser mais frequentes ou mais acentuadas (ver também INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Alguns fatores que podem elevar o pH da urina²⁶ (ver FARMACOCINÉTICA) demandarão um monitoramento cuidadoso do paciente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou a tomada em grande quantidade de produtos gástricos tipo tampão, com efeito alcalinizante.

Além disso, o pH da urina²⁶ pode ser elevado por episódios de acidose³¹ tubular renal²⁵ (ATR) ou infecções³² graves das vias urinárias provocadas por bactérias Proteus.

Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os pacientes com infarto do miocárdio³³ recente, comprometimento cardíaco congestivo descompensado (NYHA III-IV) ou com hipertensão³⁴ não controlada. Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os pacientes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém LACTOSE¹.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

A doença de Alzheimer³ moderada a grave geralmente provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os pacientes ambulatoriais devem ser avisados para terem cuidados especiais, pois Kamppi tem uma influência pequena ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente precisa ter especial atenção ao dirigir carros ou operar máquinas, pois a sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez²⁷ e Lactação²⁸

Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez²⁷, a menos que seja absolutamente necessária.

Categoria de risco B – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiência em animais não foram encontrados riscos, mas foram encontrados efeitos colaterais³⁵ que não foram confirmados nas mulheres, especialmente durante o último trimestre de gravidez²⁷.

Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, porém, considerando-se a lipofilia da substância, é provável que esta excreção ocorra. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Populações especiais

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco: Para o uso em idosos, crianças e outros grupos de risco, ver POSOLOGIA.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas

Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:

• O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos³⁶ poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser necessário um ajuste da dose.
• A utilização concomitante da memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose³⁷ farmacotóxica. Ambas as substâncias são, quimicamente, antagonistas NMDA. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a quetamina e o dextrometorfano (ver também ADVERTÊNCIAS). Existe um relato de caso clínico publicado sobre um possível risco da combinação da memantina com a fenitoína.
• Outras substâncias ativas como cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal²⁵ de cátions que a amantadina, também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
• É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, é administrada concomitantemente com a memantina.
• Na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da Relação Normalizada Internacional (RNI) em pacientes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal, aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina³⁸ ou da INR em pacientes que estejam em uso simultâneo de anticoagulantes³⁹ orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante à substância ativa da memantina com gliburida/metformina⁴⁰ ou com donepezila. Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina contendo monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.

Interação de Kamppi com o álcool

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o cloridrato de memantina e o álcool. Entretanto, assim como os outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso Central⁴¹, a combinação com álcool não é recomendada.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Guardar Kamppi em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade de Kamppi é de 36 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilizar o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Kamppi comprimidos revestidos 10 mg: oblongo, biconvexo, branco com “MT10” em uma das faces e logo da empresa

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Instruções de uso

Kamppi deve ser administrado por via oral, preferencialmente com água. Para obter o maior benefício do seu medicamento, deve tomá-lo todos os dias, à mesma hora do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico⁴³ e tratamento da demência¹⁸ de Alzheimer¹⁶. A terapêutica⁴⁴ só deve ser iniciada se estiver disponível um cuidador para monitorizar regularmente a tomada do medicamento pelo paciente. O diagnóstico⁴³ deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais.

A tolerância e a dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente. Inicialmente, avaliar após os 3 primeiros meses de tratamento. Depois disso, os benefícios clínicos e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento deve ser continuado enquanto o benefício terapêutico for favorável e o paciente mantiver a tolerância à memantina. A descontinuação do tratamento com a memantina deve ser considerada quando o paciente não mais apresentar evidências do benefício terapêutico ou não tolerar o tratamento.

Posologia

Titulação da dose

A dose máxima diária é de 20 mg/dia. Para minimizar o risco de efeitos adversos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida através de uma titulação de dose. A dose inicial recomendada é de 5 mg/dia, que deverá ser aumentada em 5 mg por semana nas 3 semanas subsequentes, seguindo o esquema abaixo:

O tratamento deve ser iniciado com 5 mg diários (meio comprimido, uma vez ao dia) durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg por dia (um comprimido, uma vez por dia) e na terceira semana é recomendada a dose de 15 mg por dia (um comprimido e meio, uma vez por dia). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de 20 mg por dia (dois comprimidos, uma vez por dia).

Dose de manutenção: A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Dosagens especiais

Idosos: Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes⁴⁵ de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia, tal como descrito anteriormente.

Crianças e adolescentes (< 18 anos): Não é recomendada a utilização de Kamppi em crianças e adolescentes com menos de 18 anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia nesta população. Este medicamento não é recomendado para crianças.

Comprometimento renal²⁵: Em pacientes com a função renal²⁵ ligeiramente alterada (depuração da creatinina⁴⁶ 50–80 mL/min) não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com comprometimento renal²⁵ moderado (depuração da creatinina⁴⁶ de 30–49 mL/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com comprometimento renal²⁵ grave (depuração da creatinina⁴⁶ 5–29 mL/min) a dose diária deverá ser de 10 mg por dia.

Comprometimento hepático: Em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado (Child-Pugh A e Child-Pugh B) não há necessidade de ajuste de dose. Não estão disponíveis dados de utilização da memantina em pacientes com comprometimento hepático grave. A administração de Kamppi não é recomendada a pacientes com comprometimento hepático grave.

REAÇÕES ADVERSAS

Nos estudos clínicos sobre demência¹⁸ leve a grave, envolvendo 1784 pacientes tratados com cloridrato de memantina e 1595 pacientes tratados com placebo¹³, os índices globais de incidência⁴⁷ de reações adversas com cloridrato de memantina não foram diferentes dos do tratamento com placebo¹³; as reações adversas foram normalmente de intensidade leve a moderada.

As reações adversas mais frequentes e que registraram uma maior incidência⁴⁷ no grupo do cloridrato de memantina do que no grupo placebo¹³ foram tonturas⁴⁸ (6,3% vs 5,6%, respectivamente), cefaleias⁴⁹ (5,2% vs 3,9%), constipação⁵⁰ (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão³⁴ (4,1% vs 2,8%).

A tabela seguinte lista todas as reações adversas registradas durante os estudos clínicos com cloridrato de memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 e ≤1/100), raro (>1/10000 e ≤1/1000), muito raro (≤1/10000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados atuais).

¹ As alucinações⁵³ foram essencialmente observadas em pacientes com doença de Alzheimer³ grave.
² Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer³ tem sido associada à depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na fase de experiência pós-comercialização estes efeitos foram notificados em pacientes tratados com o cloridrato de memantina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

A experiência com superdose obtida a partir dos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização é limitada.

Sintomas¹⁷

Superdoses com valores relativamente grandes (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respectivamente) têm sido associadas a sintomas¹⁷ de cansaço, fraqueza e/ou diarreia⁶² ou a nenhum sintoma⁶³. Em casos de superdose abaixo dos 140 mg ou de dose desconhecida, os pacientes apresentaram sintomas¹⁷ de origem no sistema nervoso central⁴¹ (confusão, torpor⁶⁴, sonolência, vertigens⁶⁵, agitação, agressão, alucinações⁵³ e distúrbios da marcha) e/ou de origem gastrointestinal (vômitos⁶⁰ e diarreia⁶²).

No caso mais extremo de superdose, o paciente sobreviveu a uma ingestão de 2000 mg da memantina com efeitos no sistema nervoso central⁴¹ (coma⁶⁶ durante 10 dias, seguido de diplopia⁶⁷ e agitação). O paciente recebeu tratamento sintomático⁶⁸ e plasmaforese. O paciente foi recuperado sem sequelas⁶⁹ permanentes.

Num outro caso de superdose com valor grande, o paciente também sobreviveu e foi recuperado. O paciente havia recebido 400 mg da memantina por via oral. O paciente apresentou sintomas¹⁷ relacionados ao sistema nervoso central⁴¹, tais como inquietude, psicose³⁷, alucinações⁵³ visuais, pró-convulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.

Conduta em caso de superdose

Tratamento: em caso de superdose, o tratamento deverá ser sintomático⁶⁸. Não está disponível nenhum antídoto⁷⁰ específico para intoxicações e superdoses. Devem ser utilizados, sempre que apropriado, os procedimentos clínicos padrão para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica⁷¹, utilização de carvão ativo (interrupção da recirculação entero-hepática⁵⁸ potencial), acidificação da urina²⁶ ou diurese⁷² forçada.

Em caso de sinais⁷ e sintomas¹⁷ de super estimulação geral do sistema nervoso central⁴¹ (SNC³⁰), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático⁶⁸ cuidadoso.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
 

MS 1.0974.0286
Farm. Resp.: Dr. Dante Alario Jr. CRF-SP nº 5143

Fabricado por:
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