Onicit

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Onicit
cloridrato de palonosetrona
Injetável 0,05 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução injetável
Frasco-ampola de 1,5 mL ou 5 mL

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 MÊS DE IDADE

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Onicit 1,5 mL contém:

Veículo: manitol, edetato dissódico e tampão citrato em água para injetáveis. O pH dessa solução é de 4,5 a 5,5.

Cada frasco-ampola de Onicit 5 mL contém:

Veículo: manitol, edetato dissódico e tampão citrato em água para injetáveis. O pH dessa solução é de 4,5 a 5,5.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Onicit é indicado a adultos para:

• na prevenção de náuseas² e vômitos³ agudos associados aos ciclos inicial e de repetição da quimioterapia⁴ moderadamente e altamente emetogênica contra o câncer⁵, e

• na prevenção de náuseas² e vômitos³ tardios associados aos ciclos inicial e de repetição da quimioterapia⁴ moderadamente emetogênica contra o câncer⁵.

• Náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴
• Náuseas² e vômitos³ no pós-operatório
• Na prevenção de náuseas² e vômitos³ no pós-operatório (NVPO), por até 24 horas após a cirurgia.

Onicit é indicado para pacientes⁶ pediátricos, a partir de 1 mês até os 17 anos de idade, para:

• Náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴
• Prevenção de náuseas² e vômitos³ agudos associados aos ciclos inicial e de repetição da quimioterapia⁴ emetogênica contra o câncer⁵, incluindo a altamente emetogênica.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴

A eficácia de uma injeção⁷ em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas² e vômitos³ agudos e tardios induzidos por quimioterapia⁴ tanto moderada quanto altamente emetogênica, foi estudada em três estudos clínicos de Fase 3 e um estudo clínico de Fase 2. Nesses estudos duplos-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante pelo menos 120 horas após a administração da quimioterapia⁴. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia⁴ também foram estudadas.

Quimioterapia⁴ moderadamente emetogênica

Dois estudos clínicos de Fase 3, duplos-cegos envolvendo 1.132 pacientes, compararam a dose única IV de Onicit ou com a dose única IV de ondansetrona (estudo 1), ou com a dolasetrona (estudo 2), administradas 30 minutos antes de quimioterapia⁴ moderadamente emetogênica que incluía carboplatina, cisplatina ≤ 50 mg/m², ciclofosfamida < 1.500 mg/m², doxorrubicina > 25 mg/m², epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m². Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia⁴ anterior (54%). A média de idade era de 55 anos.

Quimioterapia⁴ altamente emetogênica

Um estudo de Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer⁵ que nunca haviam sido tratados com quimioterapia⁴ e receberam quimioterapia⁴ altamente emetogênica (cisplatina ≥ 70 mg/m² ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m²). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente. A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas² e vômitos³ agudos induzidos por quimioterapia⁴ altamente emetogênica.

Um estudo clínico de Fase 3, duplo-cego, envolvendo 667 pacientes comparou a dose única IV de Onicit com a dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes de quimioterapia⁴ altamente emetogênica que incluiu cisplatina ≥ 60 mg/m², ciclofosfamida > 1.500 mg/m² e dacarbazina. Corticosteroides foram coadministrados profilaticamente antes da quimioterapia⁴ em 67% dos pacientes. Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia⁴. A média de idade era de 52 anos.

A atividade antiemética de Onicit foi avaliada durante a fase aguda (0-24 horas,Tabela 1), a fase tardia (24-120 horas,Tabela 2) e a fase total (0-120 horas,Tabela 3) pós-quimioterapia⁴ em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de náuseas² e vômitos³ agudos (0-24 horas): índices de resposta completa

Quimioterapia4	Estudo	Grupo de tratamento	Na	% com resposta completa	Valor de pb	Intervalo de confiança de 97,5% Onicit menos o comparativoc Diferença nos índices de resposta completa
Moderadamente emetogênica	1	Onicit 0,25 mg	189	81	0,009
		ondansetrona 32 mg IV	185	69
	2	Onicit 0,25 mg	189	63	NS
		dolasetrona 100 mg IV	191	53
Altamente emetogênica	3	Onicit 0,25 mg	223	59	NS
		ondansetrona 32 mg IV	221	57

^a Corte de intenção de tratamento
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar a não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Onicit e o comparativo.

Esses estudos mostram que Onicit foi eficaz na prevenção de náuseas² e vômitos³ agudos associados aos ciclos iniciais e de repetição de quimioterapia⁴ moderada a altamente emetogênica contra o câncer⁵. No estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5-HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de náuseas² e vômitos³ tardios (24-120 horas): índices de resposta completa 

Quimioterapia4	Estudo	Grupo de tratamento	Na	% com resposta completa	Valor de pb	Intervalo de confiança de 97,5% Onicit menos o comparativoc Diferença nos índices de resposta completa
Moderadamente emetogênica	1	Onicit 0,25 mg	189	74	<0,001
		ondansetrona 32 mg IV	185	55
	2	Onicit 0,25 mg	189	54	0,004
		dolasetrona 100 mg IV	191	39

^a Corte de intenção de tratamento
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar a não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Onicit e o comparativo.

Esses estudos mostram que Onicit foi eficaz na prevenção de náuseas² e vômitos³ tardios associados aos ciclos iniciais e de repetição da quimioterapia⁴ moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de náuseas² e vômitos³ globais (0-120 horas): índices de resposta completa

Quimioterapia4	Estudo	Grupo de tratamento	Na	% com resposta completa	Valor de pb	Intervalo de confiança de 97,5% Onicit menos o comparativoc Diferença nos índices de resposta completa
Moderadamente emetogênica	1	Onicit 0,25 mg	189	69	<0,001
		ondansetrona 32 mg IV	185	50
	2	Onicit 0,25 mg	189	46	0,021
		dolasetrona 100 mg IV	191	34

^a Corte de intenção de tratamento
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar a não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Onicit e o comparativo.

Esses estudos mostram que Onicit foi eficaz na prevenção de náuseas² e vômitos³ durante todo o período de 120 horas (5 dias) após os ciclos inicial e de repetição de quimioterapia⁴ moderadamente emetogênica contra o câncer⁵.

Náuseas² e vômitos³ no pós-operatório

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado⁸, estratificado, duplo-cego, de grupos paralelos e de Fase 3 (estudo 1), a palonosetrona foi comparada ao placebo⁹ na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgias abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia¹⁰ geral. O estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos¹¹ para a cirurgia ginecológica ou a laparoscopia¹² abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas² e vômitos³ no pós-operatório e/ou por movimento.

No estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg,0,075 mg ou placebo⁹, administrados por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia¹⁰. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas² e vômitos³ no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou entre 21 e 74 anos, com uma média de idade de 37,9 anos. Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

A medida da coeficácia primária foi a resposta completa (RC), definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundário incluiu:

• Resposta completa (RC) em 0 a 48 e 0 a 72 horas;
• Controle completo (CC), definido como RC e não mais que uma náusea¹³ leve;
• Gravidade das náuseas² (nenhuma, leve, moderada e grave).

A hipótese primária no estudo 1 foi a de que pelo menos uma das três doses de palonosetrona seria superior à do placebo⁹.

Os resultados para resposta completa no estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus o placebo⁹ estão descritos na tabela a seguir:

Tabela 4: Prevenção das náuseas² e vômitos³ no pós-operatório; resposta completa (RC), estudo 1, 0,075 mg de palonosetrona versus placebo⁹

* Para alcançar significância estatística para cada co-desfecho primário, o limite de significância requerido para o menor valor de p foi de p < 0,017.
Variação da diferença (%): 0,075 mg de palonosetrona menos placebo⁹.

A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas² quando comparada com o placebo⁹. A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor que o placebo⁹, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado¹⁴ de Fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo⁹ de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas² e vômitos³ no pós- operatório de cirurgia abdominal ou de histerectomia¹⁵ vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida de eficácia primária foi a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona (aproximadamente 0,075 mg), a qual propiciou uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo⁹, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas² versus placebo⁹, p = 0,009.

População pediátrica

Prevenção de náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴ (NVIQ):

A segurança e a eficácia de palonosetrona IV, em doses únicas de 3 μg/kg e 10 μg/kg, foram investigadas no primeiro estudo clínico em 72 pacientes nas seguintes faixas etárias: > 28 dias a 23 meses (12 pacientes), 2 a 11 anos (31 pacientes) e 12 a 17 anos de idade (29 pacientes), que receberam quimioterapia⁴ altamente ou moderadamente emetogênica. Nenhum desses níveis de dosagem despertou preocupações relativas a segurança. A variável primária de eficácia foi a proporção de pacientes com resposta completa (RC, definida como a ausência de episódios eméticos e de uso de medicação de resgate) durante as primeiras 24 horas após o início da administração da quimioterapia⁴. A eficácia após palonosetrona 10 μg/kg em comparação com palonosetrona 3 μg/kg foi de 54,1% e 37,1%, respectivamente.

A eficácia de Onicit na prevenção de náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴ em pacientes pediátricos com câncer⁵ foi demonstrada em um segundo ensaio pivotal de não inferioridade, que comparou uma infusão intravenosa única de palonosetrona versus um regime IV com ondansetrona. Um total de 493 pacientes pediátricos com idades entre 64 dias e 16,9 anos, recebendo quimioterapia⁴ com ação altamente ou moderadamente emetogênica, foram tratados com palonosetrona 10 μg/kg (máximo de 0,75 mg), palonosetrona 20 μg/kg (máximo de 1,5 mg) ou ondansetrona (3 x 0,15 mg/kg, dose máxima total de 32 mg), 30 minutos antes do início da quimioterapia⁴ emetogênica, durante o ciclo 1. A maior parte dos pacientes, em todos os grupos de tratamento, já havia sido tratada anteriormente com quimioterapia⁴ (78,5%). As quimioterapias emetogênicas administradas incluíram doxorrubicina, ciclofosfamida (< 1.500 mg/m²), ifosfamida, cisplatina, dactinomicina, carboplatina e daunorrubicina. Foram administrados corticosteroides adjuvantes, incluindo dexametasona, com a quimioterapia⁴ em 55% dos pacientes. O desfecho primário da eficácia foi a resposta completa na fase aguda do primeiro ciclo de quimioterapia⁴, definida como ausência de vômitos³, de náuseas² e de uso de medicação de resgate, nas primeiras 24 horas após o início da quimioterapia⁴. A eficácia baseou-se na demonstração de não inferioridade de palonosetrona intravenosa em comparação com ondansetrona intravenosa. Os critérios de não inferioridade eram atingidos se o limite inferior do intervalo de confiança de 97,5% para a diferença nas taxas de resposta completa de palonosetrona intravenosa menos ondansetrona intravenosa fosse maior do que -15%. A taxa de resposta de palonosetrona intravenosa menos ondansetrona intravenosa foi maior do que -15%. Nos grupos de palonosetrona 10 μg/kg, 20 μg/kg e ondansetrona, a proporção de pacientes com RC_0-24h foi de 54,2%, 59,4% e 58,6%, respectivamente. Como o intervalo de confiança de 97,5% (teste de Mantel-Haenszel ajustado em termos de estrato) da diferença na RC_0-24h entre palonosetrona 20 μg/kg e ondansetrona foi de [-11,7% e 12,4%], a dose de 20 μg/kg de palonosetrona demonstrou não inferioridade em relação à da ondansetrona.

Embora esse estudo tenha demonstrado que pacientes pediátricos requerem uma dose de palonosetrona superior à dos adultos para prevenir náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴, o perfil de segurança é consistente com o perfil estabelecido em adultos.

Prevenção de náuseas² e vômitos³ no pós-operatório (NVPO):

Foram conduzidos dois estudos pediátricos. A segurança e a eficácia de palonosetrona IV, em doses únicas de 1 μg/kg e 3 μg/kg, foi comparada no primeiro estudo clínico em 150 pacientes nas seguintes faixas etárias: > 28 dias a 23 meses (7 pacientes), 2 a 11 anos (96 pacientes) e 12 a 16 anos de idade (47 pacientes) submetidos a cirurgia eletiva¹⁶. Não foram levantadas questões de segurança nesses grupos de tratamento. A proporção de pacientes sem êmese¹⁷ durante 0-72 horas do pós-operatório foi semelhante após palonosetrona 1 μg/kg e 3 μg/kg (88% versus 84%).

O segundo estudo clínico pediátrico foi multicêntrico, duplo-cego e com dupla simulação, randomizado⁸, de grupos paralelos com controle ativo, de dose única e de não inferioridade, e comparou palonosetrona IV (1 μg/kg, máx 0,075 mg) versus ondansetrona IV. Participaram dele 670 pacientes pediátricos submetidos a cirurgia, com idades entre 30 dias e 16,9 anos. O desfecho primário de eficácia, resposta completa (RC: ausência de vômitos³, de náusea¹³ e de uso de medicação antiemética de resgate) durante as primeiras 24 horas do pós-operatório, foi atingido em 78,2% dos pacientes no grupo de palonosetrona e em 82,7% no grupo de ondansetrona. Dada a margem de não inferioridade pré-especificada de -10%, o intervalo de confiança estatístico de não inferioridade de Mantel-Haenszel ajustado em termos de estrato para a diferença no desfecho primário, a resposta completa (RC), foi de [-10,5 e 1,7%], portanto, a não inferioridade não foi demonstrada. Esses grupos de tratamento não despertaram novas preocupações relativas à segurança.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

AÇÕES

O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético¹⁸ e antinauseante. É um antagonista¹⁹ seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

FARMACOLOGIA²⁰ CLÍNICA

Propriedades físicas e químicas

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino²¹ de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel em água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2 -propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C19H24N2O•HCl, com um peso molecular de 332,87 g/mol. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

Farmacodinâmica

A palonosetrona é um antagonista¹⁹ seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e um prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia⁴ para tratamento do câncer⁵ pode estar associada a uma elevada incidência²² de náuseas² e vômitos³, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5- HT3 estão localizados nos terminais do nervo vago na periferia e centralmente na zona do gatilho do quimiorreceptor da área postrema²³. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas² e vômitos³ por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins²⁴ do intestino delgado²⁵, e que a serotonina liberada então ative os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito²⁶.

As náuseas² e os vômitos³ no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia¹⁰. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central²⁷ e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial²⁸, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴ (NVIQ). Nos estudos clínicos para náuseas² e vômitos³ no pós-operatório (NVPO), os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes dos do placebo⁹. Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons²⁹ envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo-cego, randomizado⁸, paralelo, controlado por placebo⁹ e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma³⁰ (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer⁵, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas foi seguido por uma lenta eliminação do corpo. A concentração plasmática máxima (C_máx) média e a área sob a curva de concentração-tempo (AUC³¹_0-∞) são geralmente proporcionais à dose na faixa de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em pacientes com câncer⁵. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer⁵, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) fosse de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC³¹ média de 35,8 ± 20,9 h·mcg/L.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgias abdominal ou de histerectomia¹⁵ vaginal, as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares àquelas observadas em pacientes com câncer⁵.

Distribuição: a palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg. Aproximadamente 62% da palonosetrona está ligada a proteínas³² plasmáticas.

Metabolismo³³: a palonosetrona é eliminada por várias vias, sendo aproximadamente 50% convertido em dois metabólitos³⁴ principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos³⁴ tem menos de 1% da atividade antagonista¹⁹ do receptor 5-HT3 da palonosetrona. Estudos de metabolismo³³ in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo³³ da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e os intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação: depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C14]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foi recuperada nas primeiras 144 horas na urina³⁵, sendo que a palonosetrona representava aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal³⁶ foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica

Foram obtidos dados farmacocinéticos com uma dose única de Onicit IV a partir de um subconjunto de pacientes pediátricos com câncer⁵ que receberam 10 μg/kg ou 20 μg/kg. Quando a dose foi aumentada de 10 μg/kg para 20 μg/kg, observou-se um aumento proporcional à dose da AUC³¹ média. Após a infusão intravenosa de uma dose única de 20 μg/kg de Onicit, as concentrações plasmáticas máximas (CT) relatadas ao final da infusão de 15 minutos foram altamente variáveis em todas as faixas etárias e observou-se uma tendência a serem inferiores em pacientes com < 6 anos de idade, em relação a pacientes mais velhos. A meia-vida mediana foi de 29,5 horas nas faixas etárias em geral e variou cerca de 20 a 30 horas em todas as faixas etárias, após a administração de 20 μg/kg. A depuração corporal total (L/h/kg) em pacientes com 12 a 17 anos de idade foi similar à que se observou em adultos saudáveis. Não há diferenças aparentes no volume de distribuição quando expresso em L/kg.

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos em pacientes pediátricos com câncer⁵ após a perfusão intravenosa de Onicit 20 μg/kg durante 15 min, e em pacientes adultos com câncer⁵ recebendo doses de palonosetrona de 3 e 10 μg/kg em bolo intravenoso.

^a Parâmetros farmacocinéticos expressos em média geométrica (CV), exceto para t1/2, que é apresentada como mediana.
^b Parâmetros farmacocinéticos expressos em média aritmética (DP).
^c A depuração e o volume de distribuição em pacientes pediátricos foram calculados com ajuste do peso para os grupos com doses de 10 μg/kg e 20 μg/kg combinados. Em adultos, são indicados níveis de dose diferentes na coluna do título.
^d O Vss é relatado para os pacientes pediátricos com câncer⁵, enquanto o Vz é relatado para os pacientes adultos com câncer⁵.

TOXICOLOGIA PRÉ-CLÍNICA:

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC³¹ plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC³¹ = 29,8 h·mcg/L) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e 90 mg/kg/dia, respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC³¹ plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma³⁷ benigno adrenal e feocromocitoma³⁷ benigno e maligno associados, incidências aumentadas de adenoma³⁸ e de combinação de adenoma³⁸ e carcinoma³⁹ de células⁴⁰ de ilhota pancreática, e adenoma³⁸ hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma³⁸ e carcinoma³⁹ hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma³⁸, e de combinação de adenoma³⁸ e carcinoma³⁹ de células⁴⁰ C de tireoide⁴¹.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação⁴² anterógrada com células⁴⁰ de ovário⁴³ de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula⁴⁴ de ovário⁴³ de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada, com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

CONTRAINDICAÇÕES

Onicité contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo ou a qualquer um de seus componentes.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade em pacientes que apresentaram hipersensibilidade a outros antagonistas seletivos do receptor 5-HT3.

Como a palonosetrona pode aumentar o tempo de trânsito colônico, pacientes com histórico de constipação⁴⁵ ou sinais⁴⁶ de obstrução intestinal subaguda⁴⁷ devem ser monitorados após a administração.

Em todas as doses testadas, a palonosetrona não induziu um prolongamento clinicamente relevante do intervalo QTc, como demonstrado em um estudo minucioso e específico do intervalo QT/QTc, conduzido em pacientes saudáveis [veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS]. Entretanto, como para outros antagonistas de 5-HT3, deve-se ter cuidado na administração concomitante de palonosetrona com medicamentos que aumentem o intervalo QT ou em pacientes que tem ou são susceptíveis ao desenvolvimento do prolongamento do intervalo QT.

Onicit não deve ser utilizado para previnir ou tratar náusea¹³ e vômito²⁶ nos dias seguintes à quimioterapia⁴ se não estiver associado a outra administração de quimioterapia⁴.

Houve relatos de síndrome serotoninérgica⁴⁸ com o uso de antagonistas de 5-HT3 isolados ou em associação com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina⁴⁹ (ISRSNs).

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Como a palonosetrona pode causar tonturas⁵⁰, sonolência ou fadiga⁵¹, pacientes devem ser alertados quando forem dirigir ou operar máquinas

Gravidez⁵², Lactação⁵³ e efeitos teratogênicos⁵⁴

Veja o item 8. posologia e modo de usar - posologia

Categoria B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Foram realizados estudos teratogênicos⁵⁴ em ratos com doses orais de até 60 mg/kg/dia (1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada baseada em área de superfície corporal) e em coelhos com doses orais de até 60 mg/kg/dia (3.789 vezes a dose intravenosa humana recomendada baseada em área de superfície corporal). Esses estudos não revelaram evidências de fertilidade comprometida nem de dano ao feto⁵⁵ por causa da palonosetrona. Entretanto, não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres gestantes.

Uma vez que os estudos de reprodução⁵⁶ em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, a palonosetrona só deverá ser usada durante a gravidez⁵² se evidentemente necessário.

Não se sabe se a palonosetrona é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano, e por causa do potencial de reações adversas sérias nos bebês⁵⁷ lactentes⁵⁸ e do potencial de tumorigenicidade demonstrado para a palonosetrona no estudo de carcinogenicidade em ratos, deve-se decidir quanto à suspensão da amamentação⁵⁹ ou da medicação, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A palonosetrona é eliminada do corpo através da excreção renal³⁶ e das vias metabólicas, com as últimas mediadas por várias enzimas CYP. Estudos in vitro adicionais indicaram que a palonosetrona não é uma inibidora das CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 (a CYP2C19 não foi investigada), e não induz a atividade das CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4/5. Portanto, o potencial para interações medicamentosas clinicamente significativas com a palonosetrona parece ser baixo.

A administração concomitante de 0,25 mg de palonosetrona IV e 20 mg de dexametasona IV em indivíduos sadios foi segura e bem tolerada. Nesse estudo não houve interação farmacocinética entre a palonosetrona e a dexametasona.

Em um estudo de interação em indivíduos sadios em que 0,25 mg de palonosetrona (bolus⁶⁰ IV) foi administrada no dia 1 e aprepitanto foi administrado por via oral por 3 dias (125 mg/80 mg/80 mg), a farmacocinética da palonosetrona não foi significantemente alterada (não houve alteração na AUC³¹ e houve 15% de aumento na C_máx).

Um estudo em voluntários saudáveis envolvendo dose única IV de palonosetrona (0,75 mg) e metoclopramida oral em equilíbrio dinâmico (10 mg quatro vezes ao dia) não demonstrou interação farmacocinética significativa.

Em estudos clínicos controlados, Onicit injetável foi administrado com segurança com corticosteroides, analgésicos⁶¹, antieméticos⁶²/antinauseantes, antiespasmódicos e agentes anticolinérgicos.

A palonosetrona não inibiu a atividade antitumoral de cinco agentes quimioterápicos testados (cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina e mitomicina C) em modelos tumorais murinos.

Medicamentos serotoninérgicos (como ISRSs e ISRSNs): houve relatos de síndrome serotoninérgica⁴⁸ após o uso concomitante de antagonistas de 5-HT3 com outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs e IRSNs).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não congelar. Proteger da luz. O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Onicit injetável é uma solução estéril, transparente, incolor, apirogênica, isotônica⁶³ e tamponada para administração intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴

Onicit deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 30 segundos em adultos e de 15 minutos em crianças e adolescentes (1 mês até 17 anos).

Náuseas² e vômitos³ no pós-operatório

Onicit deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 10 segundos para adultos.

Instruções para uso/manuseio: lave o acesso de infusão com solução salina normal antes e depois da administração de Onicit.

POSOLOGIA

– Náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴

Adultos

A dose recomendada de Onicit para adultos é de 0,25 mg, administrado como dose única aproximadamente 30 minutos antes da quimioterapia⁴.

Crianças e adolescentes (1 mês a 17 anos de idade)

A dose recomendada de Onicit em crianças e adolescentes é de 20 mcg/kg (a dose máxima total não deve exceder 1.500 mcg) de palonosetrona administrados por infusão intravenosa única, durante 15 minutos, com início aproximadamente 30 minutos antes da quimioterapia⁴.

– Náuseas² e vômitos³ no pós-operatório

A dose recomendada de Onicit para adultos é de 0,075 mg administrados como dose única por 10 segundos, imediatamente antes da indução da anestesia¹⁰.

Os dados sobre o uso de Onicit na prevenção de náuseas² e vômitos³ em crianças com menos de 2 anos idade são limitados.

Populações especiais:

Geriátrica: a análise farmacocinética populacional e os dados de segurança e eficácia clínica não revelaram nenhuma diferença entre pacientes com câncer⁵ ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens (18 a 64 anos). Não é necessário ajuste de dose para esses pacientes.

Uso em pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de Onicit em crianças com menos de 1 mês de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Raça: a farmacocinética intravenosa da palonosetrona foi caracterizada em 24 indivíduos japoneses saudáveis na faixa de dose de 3 a 90 mcg/kg. A depuração corpórea total foi 25% maior em indivíduos japoneses em comparação com brancos, entretanto, não há necessidade de ajuste de dose. A farmacocinética da palonosetrona em negros não foi adequadamente caracterizada.

Comprometimento renal³⁶: o comprometimento renal³⁶ leve a moderado não afeta significativamente os parâmetros farmacocinéticos da palonosetrona. A exposição sistêmica total aumentou em aproximadamente 28% o comprometimento renal³⁶ grave em relação aos indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para pacientes⁶ com qualquer grau de comprometimento renal³⁶.

Comprometimento hepático: o comprometimento hepático não afeta significativamente a depuração corpórea total da palonosetrona em comparação aos indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para pacientes⁶ com qualquer grau de comprometimento hepático.

REAÇÕES ADVERSAS

Náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴

Em estudos clínicos para a prevenção de náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴ moderada ou altamente emetogênica, 1.374 pacientes adultos receberam a palonosetrona. As reações adversas foram semelhantes em frequência e gravidade com Onicit e a ondansetrona ou a dolasetrona. A tabela a seguir traz uma lista de todas as reações adversas relatadas por ≥ 2% dos pacientes nesses estudos clínicos (Tabela 6).

Tabela 6: Estudos de reações adversas de náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴, ≥ 2% em qualquer grupo de tratamento

Em outros estudos, 2 indivíduos apresentaram constipação⁴⁵ grave após uma dose única de palonosetrona de aproximadamente 0,75 mg, três vezes a dose recomendada. Um paciente recebeu uma dose oral de 10 mcg/kg em um estudo de náuseas² e vômitos³ no pós-operatório, e um indivíduo saudável recebeu uma dose IV de 0,75 mg em um estudo farmacocinético.

Em estudos clínicos, as seguintes reações adversas infrequentemente relatadas, avaliadas por investigadores como relacionadas ao tratamento ou de causalidade desconhecida, ocorreram após a administração concomitante de Onicit em pacientes adultos recebendo quimioterapia⁴ contra o câncer⁵:

Cardiovasculares: 1%: taquicardia⁶⁶ não sustentada, bradicardia⁶⁷, hipotensão⁶⁸; < 1%: hipertensão⁶⁹, isquemia⁷⁰ miocárdica, extrassístoles, taquicardia⁶⁶ sinusal, arritmia⁷¹ sinusal, extrassístoles supraventriculares e prolongamento de QT. Em muitos casos, a relação com Onicit foi incerta.

Dermatológicas: < 1%: dermatite⁷² alérgica e erupções cutâneas⁷³.

Audição e visão⁷⁴: < 1%: cinetose⁷⁵, tinido, irritação ocular e ambliopia⁷⁶.

Sistema gastrintestinal: 1%: diarreia⁶⁵; < 1%: dispepsia⁷⁷, dor abdominal superior, boca⁷⁸ seca, soluços e flatulência.

Gerais: 1%: fraqueza; < 1%: fadiga⁵¹, febre⁷⁹, calorões e síndrome⁸⁰ do tipo gripal.

Fígado⁸¹: < 1%: aumentos transitórios assintomáticos em AST e/ou ALT e bilirrubina⁸². Essas alterações ocorreram predominantemente em pacientes recebendo quimioterapia⁴ altamente emetogênica.

Metabólicas: 1%: hipercalemia⁸³; < 1%: flutuações eletrolíticas, hiperglicemia⁸⁴, acidose metabólica⁸⁵, glicosúria⁸⁶, diminuição do apetite e anorexia⁸⁷.

Musculoesqueléticas: < 1%: artralgia⁸⁸.

Sistema nervoso⁸⁹: 1%: tonturas⁵⁰; < 1%: sonolência, insônia, hipersonia, parestesia⁹⁰ e neuropatia⁹¹ sensorial periférica.

Psiquiátricas: 1%: ansiedade; < 1%: humor eufórico.

Sistema urinário⁹²: < 1%: retenção urinária⁹³.

Vasculares⁹⁴: < 1%: descoloração venosa e distensão venosa.

Náuseas² e vômitos³ no pós-operatório

As reações adversas descritas na Tabela 7 foram reportadas por ≥ 2% dos adultos que receberam 0,075 mg de Onicit por via IV imediatamente antes da indução da anestesia¹⁰ em estudos clínicos randomizados, controlados por placebo⁹, sendo um de Fase 2 e dois de Fase 3. As taxas dos eventos entre

o grupo da palonosetrona e o do placebo⁹ foram imperceptíveis. Alguns dos eventos são conhecidos por serem associados com, ou podem ser exacerbados por medicamentos perioperatórios ou intraoperatórios administrados concomitantemente nos pacientes submetidos a cirurgias de abdômen ou ginecológicas.

Veja no item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - FARMACOLOGIA²⁰ CLÍNICA que os resultados dos estudos têm dados definitivos demonstrando que a palonosetrona não afeta o intervalo QT/QTc.

Tabela 7: Reações adversas dos estudos de náuseas² e vômitos³ no pós-operatório ≥ 2% em qualquer grupo de tratamento

Nesses estudos clínicos, as seguintes reações adversas, avaliadas pelos investigadores como relacionadas ao tratamento ou de causa desconhecida, ocorreram após a administração de Onicit a pacientes adultos recebendo medicamentos peri-operatórios e intra-operatórios concomitantemente, incluindo os associados com a anestesia¹⁰.

Cardiovasculares: 1%: prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma³⁰; bradicardia⁶⁷ sinusal, taquicardia⁶⁶, < 1%: diminuição da pressão sanguínea, hipotensão⁶⁸, hipertensão⁶⁹, arritmia⁷¹, extrassístole ventricular, edema⁹⁶ generalizado, diminuição da amplitude da onda T no eletrocardiograma³⁰ e diminuição da contagem de plaquetas⁹⁷. A frequência desses efeitos adversos não foi diferente do placebo⁹.

Dermatológicas: 1%: prurido⁹⁸.

Sistema gastrintestinal: 1%: flatulência; < 1%: boca⁷⁸ seca, dor abdominal superior, hipersecreção salivar, dispepsia⁷⁷, diarreia⁶⁵, hipomotilidade intestinal e anorexia⁸⁷.

Gerais: < 1%: calafrios⁹⁹.

Fígado⁸¹: 1%: aumento na AST e/ou ALT; < 1%: aumento nas enzimas hepáticas¹⁰⁰.

Metabólicas: < 1%: hipocalemia¹⁰¹ e anorexia⁸⁷.

Sistema nervoso⁸⁹: < 1%: tonturas⁵⁰.

Respiratório: < 1%: hipoventilação e laringospasmo.

Sistema urinário⁹²: < 1%: retenção urinária⁹³.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas após o lançamento de Onicit no mercado. Essas reações foram reportadas voluntariamente a partir de uma população de tipos diferentes. Desta forma nem sempre é possível estabelecer de maneira confiável uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Casos muito raros (< 1/10.000) de reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia¹⁰², reações anafiláticas¹⁰³/anafilactoides e choque¹⁰⁴) e reações no local de aplicação (ardência, induração, desconforto e dor) foram relatados, na pós-comercialização de Onicit 0,25 mg, na prevenção de náuseas² e vômitos³ induzidos por quimioterapia⁴.

População pediátrica

Tabela 8: Perfil de eventos adversos (EAs) no cenário de NVIQ

Os eventos listados abaixo ocorreram em pacientes pediátricos com câncer⁵, tratados com palonosetrona 20 mcg/kg, submetidos a ciclos repetidos de quimioterapia⁴.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Não existe nenhum antídoto¹⁰⁸ conhecido para Onicit. A superdose deve ser tratada com tratamento de suporte. A palonosetrona foi administrada em 50 pacientes adultos com câncer⁵ em uma dose de 90 mcg/kg (equivalente a 6 mg de dose fixa) como parte de um estudo de variação de dose. Essa dose é aproximadamente 25 vezes a dose recomendada de 0,25 mg para náuseas² e vômitos³ induzidos pela quimioterapia⁴. Esse grupo de dose teve uma incidência²² semelhante de eventos adversos em comparação com os outros , não tendo sido observados efeitos de dose-resposta. Entretanto, não foram realizados estudos de diálise¹⁰⁹, uma vez que, devido ao grande volume de distribuição, é improvável que a diálise¹⁰⁹ constitua um tratamento eficaz para superdoses de palonosetrona. Uma dose intravenosa única de palonosetrona de 30 mg/kg (947 e 474 vezes a dose humana para ratos e camundongos, respectivamente, com base na área de superfície corporal) foi letal para ambos. Os principais sinais⁴⁶ de toxicidade¹¹⁰ foram convulsões, engasgamento, palidez, cianose¹¹¹ e colapso¹¹².

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS 1.0171.0181
Farm. Resp.: Fernando C. Lemos - CRF-SP nº 16.243

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Fareva Pau, Idron, França

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