Tabrecta (Bula do profissional de saúde)
NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Tabrecta
dicloridrato de capmatinibe monoidratado
Comprimidos 150 mg e 200 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido revestido
Embalagem contendo 120 comprimidos
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Tabrecta 150 mg contém:
dicloridrato de capmatinibe monoidratado (equivalente a 150 mg de capmatinibe como base livre) | 183 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, hipromelose, óxido de ferro preto, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
Cada comprimido de Tabrecta 200 mg contém:
dicloridrato de capmatinibe monoidratado (equivalente a 200 mg de capmatinibe como base livre) | 244 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Tabrecta é indicado para o tratamento de pacientes com câncer2 de pulmão3 de não pequenas células4 (CPNPC) localmente avançado ou metastático com mutação5 de omissão do éxon 14 de MET.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação5 de omissão do éxon 14 de MET (sem tratamento anterior e previamente tratado) (Corte de dados: 15-Abr-2019)
A eficácia de Tabrecta para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação5 de omissão do éxon 14 de MET foi demonstrada no estudo A2201 de referência, global, prospectivo6, de múltiplas coortes, não randomizado7, aberto e de fase II (GEOMETRY mono-1). Os pacientes (N = 334) foram incluídos nas coortes do estudo com base em seu tratamento anterior e condição de desregulação de MET (mutação5 e/ou amplificação). Os pacientes com mutações de MET (N = 97) foram incluídos nas coortes com mutação5 de MET, independentemente da amplificação de MET. Os pacientes sem mutações de MET foram incluídos nas coortes de MET amplificadas com base em seu nível de amplificação de MET.
Nas coortes com mutação5 de MET, exigiu-se que os pacientes elegíveis tivessem receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) tipo selvagem (para deleções do éxon 19 e mutações de substituição do éxon 21 L858R) e status negativo para quinase do linfoma8 anaplásico9 (ALK) e CPNPC com mutação5 de MET com pelo menos uma lesão10 mensurável, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), versão 1.1, juntamente com o status de desempenho (SD) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. Pacientes com metástases11 sintomáticas no sistema nervoso central12 (SNC13) neurologicamente instáveis ou que precisaram de doses crescentes de esteroides nas 2 semanas anteriores para tratar sintomas14 no SNC13, pacientes com doença cardíaca não controlada clinicamente significativa, ou pacientes pré-tratados com qualquer inibidor de MET ou HGF não foram elegíveis para o estudo.
Nas coortes com mutação5 de MET, um total de 97 pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação5 de omissão do éxon 14 de MET, conforme determinado por meio de um teste molecular baseado em RNA em um laboratório central, foi incluído e tratado com Tabrecta. A coorte15 sem tratamento anterior (Coorte15 5b) incluiu 28 pacientes. A coorte15 tratada anteriormente (Coorte15 4) incluiu 69 pacientes que haviam sido tratados com 1 ou 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada.
O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um Comitê de análise independente em caráter cego (Blinded Independent Review Committee, BIRC), de acordo com os critérios RECIST 1.1. O desfecho secundário principal foi a duração da resposta (DDR) pelo BIRC. Os desfechos secundários adicionais foram o tempo até a resposta (TTR), sobrevida16 livre de progressão (SLP), sobrevida16 global (OS) e taxa de controle da doença (TCD). Os dados de eficácia para pacientes17 sem tratamento anterior e previamente tratados foram analisados independentemente.
Os participantes continuaram o tratamento até progressão da doença documentada, intolerância à terapia ou até que o investigador determinasse que o participante não estava mais apresentando benefício clínico.
As características demográficas da população do estudo com mutação5 de MET foram 60% do sexo feminino, com idade mediana de 71 anos (faixa: 49 a 90 anos), 82% com 65 anos de idade ou mais, 75% brancos, 24% asiáticos, 0% negros, 60% nunca fumaram, 80% com adenocarcinoma18, 24% tiveram ECOG PS0, 75% tiveram ECOG PS1, e 12% tiveram metástases11 no SNC13. Na coorte15 previamente tratada (N = 69), 94% tinham sido submetidos à quimioterapia19, 88% tinham sido submetidos à quimioterapia19 prévia à base de platina, 28% tinham recebido imunoterapia prévia e 23% haviam recebido 2 terapias sistêmicas.
Os resultados de eficácia do estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) para pacientes17 com CPNPC com mutação5 de MET que receberam ou não tratamento anterior estão resumidos nas Tabelas 1 e 2. O desfecho primário de TRG, conforme avaliado pelo BIRC, foi atendido independentemente da linha de tratamento e, portanto, demonstrou que Tabrecta é eficaz tanto em pacientes com CPNPC com mutação5 de MET previamente tratados ou não. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação5 de MET que não haviam sido tratados anteriormente foram duradouras, com 68,4% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 36,8% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 11,14 meses [IC de 95%: 5,55], não estimável [NE]) por avaliação do BIRC. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação5 de MET que haviam sido tratados anteriormente também foram duradouras, com 64,3% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 21,4% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 9,72 meses [IC de 95%: 5,55; 12,98]) por avaliação do BIRC. Em ambas as coortes com mutação5 de MET, o início da resposta ocorreu dentro de 7 semanas do tratamento na maioria dos pacientes (68,4% dos pacientes não tratados previamente e 82,1% dos pacientes tratados previamente) conforme avaliado pelo BIRC. As análises por avaliação do BIRC foram semelhantes às análises por avaliação do investigador.
Tabela 1. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação5 de MET e sem tratamento prévio: Resultados de eficácia em pacientes que receberam Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 15- Abr-2019)
Parâmetros de eficácia |
Tabrecta pelo BIRC |
Tabrecta pelo investigador |
Taxa de resposta globala (IC 95%)b |
67,9% (47,6; 84,1) |
60,7% (40,6; 78,5) |
Resposta completa (RC), n (%) |
1 (3,6) |
0 (0,0) |
Resposta parcial (RP), n (%) |
18 (64,3) |
17 (60,7) |
Duração da respostaa |
|
|
Número de responsivos, n |
19 |
17 |
Mediana, meses (IC 95%)c |
11,14 (5,55; NE) |
13,96 (4,27; NE) |
Pacientes com DDR ≥ 6 meses |
68,4% |
76,5% |
Pacientes com DDR ≥ 12 meses |
36,8% |
47,1% |
Taxa de controle da doençaa (IC 95%)b |
96,4% (81,7; 99,9) |
96,4% (81,7; 99,9) |
Sobrevida16 livre de progressãoa |
|
|
Número de eventos, n (%) |
17 (60,7) |
17 (60,7) |
Doença progressiva (DP), n (%) |
14 (50,0) |
16 (57,1) |
Mortes, n (%) |
3 (10,7) |
1 (3,6) |
Mediana, meses (IC 95%)c |
9,69 (5,52; 13,86) |
11,14 (5,52; 15,24) |
Sobrevida16 global |
|
|
Número de eventos, n (%) |
13 (46,4) |
|
Mediana, meses (IC 95%)c |
15,24 (12,22, NE) |
|
Abreviaturas: BIRC, Comitê de análise independente em caráter cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal20-epitelial; NE, não estimável; CPNPC, câncer2 de pulmão3 de não pequenas células4; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
Tabela 2. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação5 de MET anteriormente tratado: Resultados de eficácia em pacientes que receberam Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 15- Abr-2019)
Parâmetros de eficácia |
Tabrecta pelo BIRC |
Tabrecta pelo investigador |
Taxa de resposta globala (IC 95%)b |
40,6% (28,9; 53,1) |
42,0% (30,2; 54,5) |
Resposta completa (RC), n (%) |
0 (0,0) |
1 (1,4) |
Resposta parcial (RP), n (%) |
28 (40,6) |
28 (40,6) |
Duração da respostaa |
|
|
Número de responsivos, n |
28 |
29 |
Mediana, meses (IC 95%)c |
9,72 (5,55; 12,98) |
8,31 (4,34; 12,06) |
Pacientes com DDR ≥ 6 meses |
64,3% |
58,6% |
Pacientes com DDR ≥ 12 meses |
21,4% |
27,6% |
Taxa de controle da doençaa (IC 95%)b |
78,3% (66,7; 87,3) |
76,8% (65,1; 86,1) |
Sobrevida16 livre de progressãoa |
|
|
Número de eventos, n (%) |
55 (79,7) |
57 (82,6) |
Doença progressiva (DP), n (%) |
49 (71,0) |
49 (71,0) |
Mortes, n (%) |
6 (8,7) |
8 (11,6) |
Mediana, meses (IC 95%)c |
5,42 (4,17; 6,97) |
4,80 (4,11; 7,75) |
Sobrevida16 global |
|
|
Número de eventos, n (%) |
44 (63,8) |
|
Mediana, meses (IC 95%)c |
13,57 (8,61; 21,19) |
Abreviaturas: BIRC, Comitê de revisão independente cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal20-epitelial; CPNPC, câncer2 de pulmão3 de não pequenas células4; DP, doença progressiva; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
Referências bibliográficas
- [Visão21 geral clínica] INC280 - 2.5 Visão21 geral clínica. Novartis. 2019.
- [CINC280A2201] Estudo de fase II, multicêntrico, do inibidor oral de cMET, INC280, em pacientes adultos com câncer2 de pulmão3 de não pequenas células4 (CPNPC) avançado com EGFR do tipo selvagem (wt). Novartis. 08-ago-2019.
- [Resumo de segurança clínica] INC280 - 2.7.4 Resumo de segurança clínica. Novartis. 2019.
- [Resumo de eficácia clínica] INC280 - 2.7.3 Resumo de eficácia clínica. Novartis. 2019.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.
Código ATC: L01EX17.
Mecanismo de ação
O capmatinibe é um inibidor altamente seletivo e potente do receptor tirosina22-quinase de MET. A alta seletividade de MET do capmatinibe foi demonstrada em dois painéis de triagem diferentes, informando um fator de seletividade de aproximadamente 1000 vezes ou mais quando comparado a mais de 400 outras quinases ou variantes de quinase mutantes. Em doses toleradas, o tratamento com capmatinibe resulta em regressão de tumores em modelos de xenoenxerto derivados de câncer2 de pulmão3 com mutações de omissão do éxon 14 de MET ou amplificação de MET, entre outros. O capmatinibe inibe a fosforilação de MET (tanto a autofosforilação como a fosforilação desencadeada pelo ligante fator de crescimento de hepatócitos (HGF)), a fosforilação mediada por MET de proteínas23 de sinalização a jusante24, bem como a proliferação e sobrevida16 de células4 cancerosas dependentes de MET.
Farmacodinâmica
Propriedades farmacodinâmicas
O capmatinibe induziu regressão em vários modelos de xenoenxerto de câncer2, incluindo um modelo de xenoenxerto de câncer2 de pulmão3 que expressava uma variante MET mutante sem o éxon 14. A relação entre farmacodinâmica e eficácia foi estudada no modelo de tumor25 S114 em camundongos, em que a regressão profunda foi associada a mais de 90% de inibição da fosforilação de MET durante a maior parte do intervalo de administração de doses
Eletrofisiologia cardíaca
O capmatinibe não prolongou o intervalo QT de nenhuma forma clinicamente relevante seguindo a administração de Tabrecta na dose recomendada. Após uma dose de 400 mg duas vezes ao dia em estudos clínicos, nenhum paciente apresentou um novo valor de intervalo QTcF pós-basal superior a 500 ms. Uma análise de concentração-QT mostrou que o aumento médio estimado do QTcF a partir do valor basal foi de 1,33 ms, com intervalo de confiança (IC) superior de 90% associado de 2,58 ms na Cmáx média no estado de equilíbrio após administração de dose de 400 mg duas vezes ao dia.
Farmacocinética
O capmatinibe exibiu aumentos proporcionais à dose na exposição sistêmica (ASCinf e Cmáx) em todo o intervalo de dose testado (200 a 400 mg duas vezes ao dia). Espera-se que o estado de equilíbrio seja atingido após aproximadamente 3 dias após a administração oral de 400 mg de capmatinibe duas vezes ao dia, com uma proporção de acúmulo da média geométrica de 1,39 (coeficiente de variação [CV]: 42,9%).
Absorção
Em humanos, a absorção é rápida após a administração oral de capmatinibe. Os níveis plasmáticos máximos de capmatinibe (Cmáx) foram alcançados aproximadamente 1 a 2 horas (Tmáx) após uma dose oral de 400 mg de comprimidos de capmatinibe em pacientes com câncer2. Estima-se que a absorção de comprimidos de capmatinibe após a administração oral seja superior a 70%.
Efeito dos alimentos: Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do capmatinibe de forma clinicamente significativa. Tabrecta pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 8. Posologia e modo de usar). Quando o capmatinibe foi administrado com alimentos a participantes saudáveis, a administração oral de uma dose única de 600 mg com uma refeição hiperlipídica aumentou a ASCinf do capmatinibe em 46% e não houve alteração da Cmáx em comparação com a administração de capmatinibe em jejum. Uma refeição com baixo teor lipídico em participantes saudáveis não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao capmatinibe. Quando o capmatinibe foi administrado na dose de 400 mg, duas vezes ao dia, a pacientes com câncer2, a exposição (ASC0-12h) foi semelhante após a administração de capmatinibe com alimentos e em jejum.
Distribuição
O capmatinibe está 96% ligado a proteínas23 plasmáticas humanas, independentemente da concentração. O volume de distribuição médio aparente no estado de equilíbrio (Vee/F) é de 164 L em pacientes com câncer2.
A proporção sangue26-plasma27 foi de 1,5 (faixa de concentração de 10 a 1.000 ng/ml), mas diminuiu para 0,9 em concentrações mais elevadas (concentração 10.000 ng/ml), informando uma saturação de distribuição em glóbulos vermelhos.
O capmatinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos com uma proporção de exposição cérebro28-sangue26 (ASCinf) de aproximadamente 9%.
Eliminação
A meia-vida de eliminação efetiva (calculada com base na proporção de acúmulo da média geométrica) do capmatinibe é de 6,54 horas. A média geométrica da depuração oral aparente (CLss/F) no estado de equilíbrio do capmatinibe foi de 19,8 L/h.
Metabolismo29
Estudos in vitro e in vivo indicaram que o capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo29 causado pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 e pela aldeído oxidase. A biotransformação do capmatinibe ocorre essencialmente por reações metabólicas de fase I, incluindo C-hidroxilação, formação de lactama, N-oxidação, N-desalquilação, formação de ácido carboxílico e combinações entre elas. Reações de fase II envolvem glicuronidação de metabólitos30 oxigenados. O componente radioativo31 mais abundante no plasma27 é o capmatinibe inalterado (42,9% da radioatividade em ASC0-12h). O principal metabólito32 circulante, M16 (CMN288), é farmacologicamente inativo e representa 21,5% da radioatividade na ASC0-12h plasmática.
Excreção
A média geométrica da meia-vida terminal (T1/2) plasmática aparente do capmatinibe variou de 3,5 a 6,3 horas em pacientes com câncer2.
O capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo29 e por excreção fecal subsequente. Após uma administração oral única de [14C]-capmatinibe a participantes saudáveis, 78% da radioatividade total foi recuperada nas fezes e 22% na urina33. A excreção do capmatinibe inalterado na urina33 é insignificante.
Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas
- Interações entre enzimas e Tabrecta: Estudos in vitro mostraram que o capmatinibe é um inibidor do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6. O capmatinibe também mostrou indução fraca do CYP2C9 em hepatócitos humanos cultivados. As simulações usando modelos PBPK previram que o capmatinibe administrado na dose de 400 mg duas vezes ao dia provavelmente não causa inibição clinicamente relevante do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6.
- Interações entre transportadores e Tabrecta: Com base em dados in vitro, o capmatinibe demonstrou inibição reversível dos transportadores de captação hepática34 OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. No entanto, não se espera que o capmatinibe cause inibição clinicamente relevante dos transportadores de captação de OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 com base na concentração alcançada na dose terapêutica35. O capmatinibe não é um inibidor da proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) in vitro.
Com base em dados in vitro, o capmatinibe não é um inibidor dos transportadores renais OAT1 ou OAT3, mas o capmatinibe e seu principal metabólito32 CMN288 mostraram inibição reversível dos transportadores renais MATE1 e MATE2K. O capmatinibe pode inibir MATE1 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.
Com base em dados in vitro, o capmatinibe é um substrato da P-gp, mas não um substrato da BCRP ou da MRP2. O capmatinibe não é um substrato dos transportadores envolvidos na captação hepática34 ativa em hepatócitos humanos primários.
Populações especiais
Pacientes geriátricos: No estudo A2201 (GEOMETRY mono-1), 57% dos 334 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 16% tinham 75 anos de idade ou mais. Não foi observada nenhuma diferença de modo geral na segurança e na eficácia entre eles e pacientes mais jovens.
Idade/sexo/raça/peso corporal: A análise farmacocinética populacional mostrou que não há efeito clinicamente relevante de idade/sexo/raça/peso corporal na exposição sistêmica do capmatinibe.
Insuficiência renal36: Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 207 pacientes com função renal37 normal (depuração de creatinina38 [CLcr] ≥ 90 ml/min), 200 pacientes com insuficiência renal36 leve (CLcr de 60 a 89 ml/min) e 94 pacientes com insuficiência renal36 moderada (CLcr 30 a 59 ml/min), o comprometimento renal37 leve ou moderado não teve efeito clinicamente significativo na exposição do capmatinibe. Tabrecta não foi estudado em pacientes com insuficiência renal36 severa (CLcr 15 a 29 mL/min) (vide item 8. Posologia e modo de usar).
Insuficiência hepática39: Foi realizado um estudo em participantes não oncológicos com vários graus de insuficiência hepática39, com base na classificação de Child-Pugh, usando uma dose única de 200 mg de capmatinibe. A média geométrica da exposição sistêmica (ASCinf) do capmatinibe diminuiu em aproximadamente 23% e 9% em participantes com insuficiência hepática39 leve (N = 6) e moderada (N = 8), respectivamente, e aumentou em aproximadamente 24% em participantes com insuficiência hepática39 severa (N = 6) em comparação com participantes com função hepática34 normal (N = 9). A Cmáx diminuiu em aproximadamente 28% e 17% em participantes com insuficiência hepática39 leve e moderada, respectivamente, em comparação com participantes com função hepática34 normal, enquanto a Cmáx foi similar (aumentou em 2%) em participantes com insuficiência hepática39 severa em comparação com participantes com função hepática34 normal (vide item 8. Posologia e modo de usar). A insuficiência hepática39 leve, moderada ou grave não teve efeito clinicamente significativo na exposição do capmatinibe.
Dados não clínicos de segurança
Toxicidade40 de doses repetidas: Estudos de toxicidade40 de doses repetidas realizados em ratos e macacos cynomolgus revelaram os seguintes órgãos ou sistemas alvos: pâncreas41, cérebro28/sistema nervoso central12 (SNC13), fígado42 e potencialmente o rim43.
Foram observados achados reversíveis no pâncreas41 de ratos e macacos em estudos de 28 dias e 13 semanas, incluindo vacuolização de células4 acinares pancreáticas e/ou apoptose44 sem inflamação45, ocasionalmente acompanhada por aumento da amilase ou lipase. Em ratos, doses de 60 mg/kg/dia ou superiores em machos e 30 mg/kg/dia ou superiores em fêmeas mostraram alterações pancreáticas reversíveis de baixo grau em estudos de 28 dias e/ou 13 semanas. Em macacos, os achados pancreáticos incluíram apoptose44 reversível de células4 acinares de baixo grau em todos os grupos com maior amilase sérica na dose elevada de 150 mg/kg/dia no estudo de 28 dias e aumentos na amilase e lipase em um pequeno número de animais a 75 mg/kg/dia no estudo de 13 semanas.
Sinais46 indicativos de toxicidade40 no SNC13 (como tremores e/ou convulsões) e achados histopatológicos de vacuolização da substância branca no tálamo47 foram observados em ratos na dose de 60 mg/kg/dia para fêmeas e 120 mg/kg/dia para machos em um estudo de toxicidade40 de 28 dias (em doses ≥ 2,2 vezes a exposição humana com base na ASC na dose clínica de 400 mg duas vezes ao dia). Além disso, os resultados de um estudo de toxicidade40 de 13 semanas em ratos reproduziram os efeitos no SNC13 e achados histopatológicos no cérebro28, e também demonstraram que os efeitos no SNC13 e lesões48 cerebrais foram reversíveis. Não foram observados sinais46 de toxicidade40 no SNC13 ou anormalidades cerebrais em estudos com macacos cynomolgus.
Pequenas alterações nas enzimas hepáticas49 séricas (ALT, AST e/ou SDH) foram observadas em vários estudos diferentes em ratos e macacos. Essas alterações foram restritas a elevações altamente variáveis, mínimas a leves, sem resposta clara à dose. Essas elevações das enzimas hepáticas49 foram observadas principalmente na ausência de qualquer correlação histológica50 no fígado42, com exceção do estudo de 13 semanas em macacos, que mostrou uma infiltração neutrofílica subcapsular reversível mínima a leve associada com necrose51 de células4 únicas em machos na dose de 75 mg/kg/dia.
Foram observadas alterações histopatológicas nos rins52 em um estudo de 28 dias em macacos em que estavam presentes depósitos leves a moderados de material amofílico e similar a cristais cercados por células gigantes multinucleadas53 dentro do interstício54 renal37 e/ou lúmen55 tubular em doses de 75 mg/kg/dia e superiores. No entanto, em um estudo de 13 semanas em macacos, não foram observados precipitados renais ou toxicidade40 renal37 em nenhuma dose testada (até 75 mg/kg/dia). Exames complementares de acompanhamento sobre a identidade do material similar a cristais indicaram que o material não é capmatinibe ou seu metabólito32, mas sim precipitados de fosfato de cálcio.
Não ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos em estudos de toxicologia geral conduzidos em ratos e macacos em doses que resultaram em exposições de até aproximadamente 3,6 vezes a exposição humana com base na ASC na dose clínica de 400 mg duas vezes ao dia.
Segurança farmacológica: Estudos farmacológicos de segurança com o capmatinibe indicaram ausência de efeitos significativos no SNC13 e nas funções respiratórias em ratos e ausência de efeito sobre a função cardiovascular em macacos. O capmatinibe inibiu a corrente de potássio hERG em 50% a 18,7 microM.
Carcinogenicidade e mutagenicidade: Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o capmatinibe.
O capmatinibe não foi mutagênico no ensaio bacteriano de mutação5 reversa in vitro (teste Ames) e não causou aberrações cromossômicas no ensaio de aberrações cromossômicas in vitro em linfócitos do sangue26 periférico humano. O capmatinibe não foi clastogênico no teste de micronúcleo de medula óssea56 in vivo em ratos.
Fotossensibilidade: Ensaios de fotossensibilização in vitro e in vivo com o capmatinibe sugeriram que ele tem potencial para fotossensibilização. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para fotossensibilização in vivo foi de 30 mg/kg/dia (Cmáx de 14.000 ng/ml), cerca de 2,9 vezes a Cmáx humana a 400 mg duas vezes ao dia.
Toxicidade40 reprodutiva: Para informações sobre toxicidade40 reprodutiva, consulte o item 5. Advertências e Precauções - Gravidez57, lactação58 e homens e mulheres potencialmente férteis.
CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes do medicamento.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Doença pulmonar intersticial59 (DPI)/pneumonite60
DPI/pneumonite60, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes tratados com Tabrecta (vide item 9. Reações adversas). Uma investigação imediata deve ser realizada em qualquer paciente com novos ou piora dos sintomas14 pulmonares indicativos de DPI/pneumonite60 (por exemplo, dispneia61, tosse, febre62). Tabrecta deve ser suspenso imediatamente em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite60 e permanentemente descontinuado se não forem identificadas outras possíveis causas de DPI/pneumonite60 (vide item 8. Posologia e modo de usar).
Efeitos hepáticos
Elevações de transaminase ocorreram em pacientes tratados com Tabrecta (vide item 9. Reações adversas). Os testes de função hepática34 (incluindo ALT, AST e bilirrubina63 total) devem ser realizados antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e, depois, uma vez por mês ou conforme clinicamente indicado, com testes mais frequentes em pacientes que apresentarem elevações de transaminases ou bilirrubina63. Com base na severidade da reação adversa ao medicamento, interrompa temporariamente, reduza a dose ou descontinue o Tabrecta permanentemente (vide item 8. Posologia e modo de usar).
Toxicidade40 embriofetal
Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Tabrecta pode causar danos ao feto64 quando administrado a gestantes. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante o período de organogênese resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem ser avisadas sobre o risco potencial para o feto64 se Tabrecta for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando Tabrecta. Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção65 eficaz durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose. Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose (vide item 5. Advertências e Precauções.
Risco de fotossensibilidade
Com base nos resultados de estudos em animais, existe um possível risco de reações de fotossensibilidade com Tabrecta (vide item 2. Características farmacológicas - Dados não clínicos de segurança). No GEOMETRY mono-1, foi recomendado que os pacientes usassem medidas de precaução contra a exposição ultravioleta, como o uso de protetor solar ou roupas de proteção durante o tratamento com Tabrecta. Os pacientes devem ser aconselhados a limitar a exposição ultravioleta direta durante o tratamento com Tabrecta.
Gravidez57 e Lactação58
Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Tabrecta pode causar danos ao feto64 quando administrado a gestantes. Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes para informar um risco associado ao produto. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante o período de organogênese resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Foram observados redução dos pesos fetais e aumento das incidências de malformações66 fetais em ratas e coelhas após exposição pré-natal ao capmatinibe na exposição em humanos ou abaixo dela, na dose máxima recomendada para humanos (MRHD) de 400 mg duas vezes ao dia com base na área sob a curva (ASC) (consulte o item Dados). Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem ser avisadas sobre o risco potencial para o feto64 se Tabrecta for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando o Tabrecta.
Dados em animais
Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, os animais prenhes receberam doses orais de capmatinibe de, no máximo, 30 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese. A 30 mg/kg/dia em ratos e 60 mg/kg/dia em coelhos, a exposição sistêmica materna (ASC) foi de aproximadamente 1,4 e 1,5 vez, respectivamente, a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia.
Em ratos, a toxicidade40 materna (ganho de peso corporal reduzido e consumo de alimentos) foi observada na dose de 30 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram redução do peso fetal, ossificação irregular/incompleta e aumento das incidências de malformações66 fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular para dentro das patas posteriores/anteriores, membros anteriores finos, ausência/redução da flexão nas articulações67 do úmero68/ulna69, língua70 estreita ou pequena) em doses ≥ 10 mg/kg/dia (com exposição materna sistêmica de 0,56 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).
Em coelhos, não foram detectados efeitos maternos em doses de, no máximo, 60 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram lobos71 pulmonares pequenos com ≥ 5 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 0,016 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia) e redução dos pesos fetais, ossificação irregular/incompleta e aumento das incidências de malformações66 fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular das patas posteriores/anteriores, membros anteriores/posteriores finos, ausência/redução de flexão nas articulações67 do úmero68/ulna69, lobos71 pulmonares pequenos, língua70 estreita ou pequena) na dose de 60 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 1,5 vez a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).
Tabrecta pertence à categoria B de risco na gravidez57, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação58
Não se sabe se o capmatinibe é transferido para o leite humano após a administração de Tabrecta. Não existem dados sobre os efeitos do capmatinibe nas crianças amamentadas ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas ao medicamento graves em crianças amamentadas, a amamentação72 não é recomendada durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose.
Homens e mulheres potencialmente férteis
O status de gravidez57 de mulheres potencialmente férteis deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com Tabrecta.
Contracepção65
Mulheres: Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção65 eficaz (métodos que resultem em taxas de gravidez57 inferiores a 1%) durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose.
Homens: Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante o tratamento com Tabrecta e por pelo menos 7 dias após a última dose.
Infertilidade73
Não há dados sobre o efeito do capmatinibe sobre a fertilidade humana. Não foram realizados estudos de fertilidade com o capmatinibe em animais.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de outros medicamentos em Tabrecta-Inibidores potentes do CYP3A
Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 200 mg de capmatinibe com o inibidor potente de CYP3A itraconazol (200 mg uma vez ao dia, por 10 dias) aumentou a ASCinf do capmatinibe em 42%, sem nenhuma alteração na Cmáx do capmatinibe em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Os pacientes devem ser monitorados de perto para reações adversas a medicamento durante a coadministração de Tabrecta com inibidores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazol.
Indutores potentes do CYP3A
Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 400 mg de capmatinibe com a rifampicina, um indutor potente do CYP3A (600 mg uma vez ao dia, por 9 dias), diminuiu a ASCinf do capmatinibe em 67% e diminuiu a Cmáx em 56% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se evitar a coadministração de Tabrecta com indutores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). Deve-se considerar uma medicação alternativa sem potencial ou com potencial mínimo de induzir CYP3A.
Indutores moderados do CYP3A
As simulações usando modelos farmacocinéticos de base fisiológica74 (PBPK) previram que a administração concomitante de uma dose de 400 mg de capmatinibe com o indutor moderado do CYP3A efavirenz (600 mg uma vez ao dia, por 20 dias) resultaria em uma diminuição de 44% na ASC0-12h do capmatinibe e em uma diminuição de 34% na Cmáx em estado de equilíbrio em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante a coadministração de Tabrecta com indutores moderados do CYP3A.
Agentes que aumentam o pH gástrico
O capmatinibe demonstra solubilidade dependente do pH e se torna pouco solúvel à medida que o pH aumenta in vitro. Agentes inibidores da secreção de ácido gástrico75 (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor de H2, antiácidos76) podem alterar a solubilidade do capmatinibe e reduzir sua biodisponibilidade. Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 600 mg de capmatinibe com o inibidor da bomba de prótons rabeprazol (20 mg uma vez ao dia, por 4 dias) diminuiu a ASCinf do capmatinibe em 25% e diminuiu a Cmáx em 38% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante a coadministração de Tabrecta com inibidores da bomba de prótons. Como alternativa, um antagonista77 do receptor de H2 ou antiácido78 pode ser tomado. Tabrecta deve ser tomado pelo menos 3 horas antes ou 6 horas depois de um antagonista77 do receptor de H2. Tabrecta deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após um antiácido78.
Efeito de Tabrecta em outros medicamentos - Substratos de enzimas CYP
Em pacientes com câncer2, a administração concomitante de cafeína (substrato de sonda de CYP1A2) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASCinf da cafeína em 134%, sem nenhuma alteração na Cmáx da cafeína em comparação com a administração apenas da cafeína. Se a coadministração for inevitável entre Tabrecta e os substratos de CYP1A2 onde alterações mínimas da concentração podem levar à reações adversas graves a medicamento, incluindo, entre outros, teofilina e tizanidina, diminuir a dose do substrato de CYP1A2 de acordo com a informação de prescrição aprovada.
Em pacientes com câncer2, a administração concomitante de midazolam (substrato de CYP3A) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) não causou nenhum aumento clinicamente significativo na exposição ao midazolam (aumento de 9% na ASCinf e aumento de 22% na Cmáx) em comparação com a administração apenas de midazolam. É improvável que ocorram interações medicamentosas clinicamente relevantes entre o capmatinibe e os substratos de CYP3A, uma vez que a coadministração de capmatinibe não teve efeito clinicamente significativo na exposição de midazolam (um substrato de CYP3A).
Substratos de glicoproteína P (P-gp) e proteína resistente ao câncer2 de mama79 (BCRP)
Em pacientes com câncer2, a administração concomitante de digoxina (substrato de P-gp) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASCinf de digoxina em 47% e aumentou a Cmáx em 74% em comparação com a administração apenas de digoxina. Em pacientes com câncer2, a administração concomitante de rosuvastatina (substrato da BCRP) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASCinf da rosuvastatina em 108% e aumentou a Cmáx em 204% em comparação com a administração apenas de rosuvastatina. Se a coadministração for inevitável entre Tabrecta e os substratos de P-gp ou BCRP onde alterações mínimas da concentração podem levar à reações adversas graves a medicamento, diminuir a dose do substrato de P-gp ou BCRP de acordo com a informação de prescrição aprovada.
Interações medicamentosas com alimentos e bebidas
Tabrecta pode ser administrado com ou sem alimentos (vide itens 8. Posologia e modo de usar e 3. Características farmacológicas).
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar este medicamento em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da umidade. Armazenar o produto na embalagem original.
O prazo de validade de Tabrecta é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Características físicas e organolépticas do produto
- Tabrecta 150 mg: comprimido revestido de cor marrom-alaranjado claro, ovaloide, curvado com bordas chanfradas, não sulcado, com gravações em relevo com “DU” de um lado e “NVR” do outro.
- Tabrecta 200 mg: comprimido revestido amarelo, ovaloide, curvado, com bordas chanfradas, não sulcado, com gravações em relevo com “LO” de um lado e “NVR” do outro.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Seleção de pacientes
Os pacientes devem ser selecionados para tratamento com Tabrecta com base na presença da mutação5 de omissão do éxon 14 de MET em amostras tumorais por meio de um teste validado.
Posologia
População-alvo geral: A dose recomendada de Tabrecta é de 400 mg, por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos (vide item 2. Características farmacológicas).
Duração do tratamento: O tratamento deve ser continuado com base na segurança e tolerância individuais e enquanto o paciente estiver obtendo benefícios clínicos da terapia.
Modificações de dose para reações adversas ao medicamento
O cronograma de redução de dose recomendado para o tratamento de reações adversas ao medicamento (RAMs) com base na segurança e tolerância individuais está listado na Tabela 3.
Tabela 3. Cronograma de redução da dose de Tabrecta
Nível de dose |
Dose e horário |
Número e potência dos comprimidos |
Dose inicial |
400 mg, duas vezes ao dia |
Dois comprimidos de 200 mg/duas vezes ao dia |
Redução da primeira dose |
300 mg, duas vezes ao dia |
Dois comprimidos de 150 mg/duas vezes ao dia |
Redução da segunda dose |
200 mg, duas vezes ao dia |
Um comprimido de 200 mg/duas vezes ao dia |
Tabrecta deve ser descontinuado permanentemente em pacientes que não tolerarem 200 mg por via oral, duas vezes ao dia.
As recomendações para modificações da dose de Tabrecta em função de RAMs são apresentadas na Tabela 4.
Tabela 4. Modificações de dose de Tabrecta para o tratamento de reações adversas ao medicamento
Reação adversa ao medicamento |
Gravidade |
Modificação de dose |
Doença pulmonar intersticial59 (DPI)/pneumonite60 |
Qualquer grau relacionada ao tratamento |
Descontinue Tabrecta permanentemente. |
Elevações isoladas de ALT e/ou AST em relação ao valor basal, sem aumento concomitante da bilirrubina63 total |
Grau 3 (> 5,0 a ≤ 20,0 × LSN) |
Suspenda Tabrecta temporariamente até a recuperação até o grau basal de ALT/AST. Se recuperado ao valor basal em até 7 dias, reinicie Tabrecta na mesma dose. Caso contrário, reinicie Tabrecta com uma dose reduzida de acordo com a Tabela 3. |
|
Grau 4 (> 20,0 × LSN) |
Descontinue Tabrecta permanentemente. |
Elevações combinadas na ALT e/ou AST com aumento da bilirrubina63 total concomitante, sem colestase80 ou hemólise81 |
Se o paciente desenvolver ALT e/ou AST > 3 × LSN, com bilirrubina63 total > 2 × LSN, |
Descontinue Tabrecta permanentemente. |
Reação adversa ao medicamento |
Gravidade independentemente do grau basal |
Modificação de dose |
Elevação isolada da bilirrubina63 total em relação ao valor basal, sem aumento concomitante da ALT e/ou AST |
Grau 2 (> 1,5 a ≤ 3,0 × LSN) |
Suspenda Tabrecta temporariamente até a recuperação até o grau basal de bilirrubina63. Se recuperado ao valor basal em até 7 dias, reinicie Tabrecta na mesma dose. Caso contrário, reinicie Tabrecta com uma dose reduzida de acordo com a Tabela 3. |
Grau 3 (> 3,0 a ≤ 10,0 × LSN) |
Suspenda Tabrecta temporariamente até a recuperação até o grau basal de bilirrubina63. Se recuperado ao valor basal em até 7 dias, reinicie Tabrecta com uma dose reduzida de acordo com a Tabela 3. Caso contrário, descontinue Tabrecta permanentemente. |
|
Grau 4 (> 10,0 × LSN) |
Descontinue Tabrecta permanentemente. |
|
Outras reações adversas ao medicamento |
Grau 2 |
Mantenha o nível de dose. Se intolerável, considere suspender Tabrecta temporariamente até a resolução. Depois, reinicie o Tabrecta com uma dose reduzida de acordo com a Tabela 3. |
Grau 3 |
Suspenda Tabrecta temporariamente até a resolução. Depois, reinicie Tabrecta com uma dose reduzida de acordo com a Tabela 3. |
|
Grau 4 |
Descontinue Tabrecta permanentemente. |
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; DPI, doença pulmonar intersticial59; LSN, limite superior normal.
Classificação de acordo com os CTCAE versão 4.03 (CTCAE = Critérios terminológicos comuns para eventos adversos).
Basal = no momento do início do tratamento.
Populações especiais
Insuficiência renal36: Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal36 severa, uma vez que Tabrecta não foi estudado nesses pacientes. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal36 leve ou moderada (vide item 2. Características farmacológicas).
Insuficiência hepática39: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática39 leve, moderada ou severa (vide item 2. Características farmacológicas).
Pacientes pediátricos (menores de 18 anos de idade): A segurança e a eficácia de Tabrecta em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Pacientes geriátricos (com 65 anos de idade ou mais): Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos de idade ou mais.
Modo de administração
Tabrecta deve ser tomado por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser quebrados, mastigados ou triturados.
Se uma dose de Tabrecta for esquecida ou ocorrer vômito82, o paciente não deve compensar a dose, mas tomar a próxima dose no horário programado.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança (corte de dados: 15-Abr-2019)
A segurança de Tabrecta foi avaliada em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático no estudo A2201 de referência, global, prospectivo6, de múltiplas coortes, não randomizado7, aberto e de fase II (GEOMETRY mono-1) em todas as coortes (N = 334), independentemente de tratamento prévio ou estado de desregulação da MET (mutação5 e/ou amplificação). A duração mediana da exposição ao Tabrecta em todas as coortes foi de 14,9 semanas (faixa: 0,4 a 177,0 semanas). Entre os pacientes que receberam Tabrecta, 31,1% foram expostos por pelo menos 6 meses e 15,9% foram expostos por pelo menos um ano.
Eventos adversos (EAs) graves, independentemente da causalidade, foram relatadas em 169 pacientes (50,6%) que receberam Tabrecta. EAs graves independentemente da causalidade em > 2% dos pacientes incluíram dispneia61 (6,9%), pneumonia83 (4,8%), derrame84 pleural (3,6%), deterioração da saúde1 física geral (3,0%), vômito82 (2,4%) e náusea85 (2,1 %).
Dez pacientes (3,0%) morreram durante o tratamento com Tabrecta devido a outras causas que não a doença maligna subjacente. Uma dessas mortes foi confirmada como relacionada ao tratamento: pneumonite60.
A descontinuação permanente de Tabrecta devido a um EA, independentemente da causalidade, foi relatada em 54 pacientes (16,2%). Os EAs mais frequentes (≥ 0,5%) que levaram à descontinuação permanente de Tabrecta foram edema86 periférico (1,8%), pneumonite60 (1,8%), fadiga87 (1,5%), ALT elevada (0,9%), AST elevada (0,9%), náusea85 (0,9%), vômito82 (0,9%), bilirrubina63 sérica aumentada (0,6%), aumento da creatinina38 sérica (0,6%), deterioração da saúde1 física geral (0,6%), DPI (0,6%), pneumonia83 em organização (0,6%) e pneumonia83 (0,6%).
Interrupções da dose devido a um evento adverso, independentemente da causalidade, foram relatadas em 181 pacientes (54,2%) que receberam Tabrecta. Os eventos adversos, independentemente da causalidade, que requerem interrupção da dose em > 2% dos pacientes que receberam Tabrecta incluíram edema86 periférico (8,7%), aumento da creatinina38 no sangue26 (7,2%), náusea85 (5,4%), vômito82 (5,4%), aumento da lipase (4,5%), aumento de ALT (3,9%), dispneia61 (3,9%), aumento de amilase (3,3%), aumento de AST (3,0%), aumento da bilirrubina63 sanguínea (2,1%), fadiga87 (2,1%) e pneumonia83 (2,1%).
Reduções de dose devido a um evento adverso, independentemente da causalidade, foram relatadas em 76 pacientes (22,8%) que receberam Tabrecta. Os eventos adversos, independentemente da causalidade, que requerem reduções de dose em > 2% dos pacientes que receberam Tabrecta incluíram edema86 periférico (7,2%), aumento da ALT (3,0%), aumento da creatinina38 no sangue26 (2,1%) e náusea85 (2,1%).
As RAMs mais comuns relatadas com uma incidência88 ≥ 20% (todos os graus) em pacientes que receberam Tabrecta foram edema86 periférico, náusea85, fadiga87, vômito82, aumento da creatinina38 sérica, dispneia61 e diminuição do apetite. As RAMs de grau 3 ou 4 mais comuns relatadas com uma incidência88 ≥ 5% em pacientes que receberam Tabrecta foram edema86 periférico, fadiga87, dispneia61, aumento da alanina aminotransferase e aumento da lipase.
Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos
As reações adversas ao medicamento de estudos clínicos (Tabela 5) são listadas por classe de órgãos e sistemas do MedDRA. Em cada classe de órgãos e sistemas, as reações adversas ao medicamento são classificadas de acordo com a frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).
Tabela 5. Reações adversas ao medicamento em pacientes (N = 334) que receberam Tabrecta no Estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 15-Abr-2019)
Reações adversas ao medicamento |
Todos os graus |
Categoria de frequência |
Grau 3/4 |
Categoria de frequência |
Infecções89 e infestações |
||||
Celulite90 |
9 (2,7) |
Comum |
3 (0,9)* |
Incomum |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
||||
Diminuição do apetite |
69 (20,7) |
Muito comum |
3 (0,9)* |
Incomum |
Hipofosfatemia |
21 (6,3) |
Comum |
8 (2,4) |
Comum |
Hiponatremia91 |
18 (5,4) |
Comum |
11 (3,3) |
Comum |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino92 |
||||
Dispneia61 |
81 (24,3) |
Muito comum |
23 (6,9) |
Comum |
Tosse |
54 (16,2) |
Muito comum |
2 (0,6)* |
Incomum |
DPI/pneumonite60 |
15 (4,5) |
Comum |
6 (1,8)* |
Comum |
Distúrbios gastrointestinais |
||||
Náusea85 |
147 (44,0) |
Muito comum |
9 (2,7)* |
Comum |
Vômito82 |
94 (28,1) |
Muito comum |
8 (2,4)* |
Comum |
Diarreia93 |
61 (18,3) |
Muito comum |
1 (0,3)* |
Incomum |
Constipação94 |
60 (18,0) |
Muito comum |
3 (0,9)* |
Incomum |
Aumento da amilase |
29 (8,7) |
Comum |
12 (3,6) |
Comum |
Aumento da lipase |
26 (7,8) |
Comum |
18 (5,4) |
Comum |
Pancreatite95 aguda |
1 (0,3) |
Incomum |
1 (0,3)* |
Incomum |
Distúrbios hepatobiliares96 |
||||
Aumento da alanina aminotransferase |
42 (12,6) |
Muito comum |
19 (5,7) |
Comum |
Hipoalbuminemia97 |
38 (11,4) |
Muito comum |
4 (1,2)* |
Comum |
Aumento da aspartato aminotransferase |
29 (8,7) |
Comum |
10 (3,0)* |
Comum |
Aumento da bilirrubina63 sérica |
11 (3,3) |
Comum |
2 (0,6)* |
Incomum |
Afecções98 do tecido99 cutâneo100 e subcutâneo101 |
||||
Prurido1021 |
33 (9,9) |
Comum |
1 (0,3)* |
Incomum |
Urticária103 |
4 (1,2) |
Comum |
2 (0,6)* |
Incomum |
Distúrbios renais e urinários |
||||
Aumento da creatinina38 sérica |
85 (25,4) |
Muito comum |
0 |
|
Lesão10 renal37 aguda2 |
5 (1,5) |
Comum |
1 (0,3)* |
Incomum |
Distúrbios gerais e problemas no local da administração |
||||
Edema86 periférico3 |
173 (51,8) |
Muito comum |
29 (8,7)* |
Comum |
Fadiga874 |
108 (32,3) |
Muito comum |
28 (8,4)* |
Comum |
Dor torácica não cardíaca5 |
50 (15,0) |
Muito comum |
7 (2,1)* |
Comum |
Pirexia1046 |
48 (14,4) |
Muito comum |
2 (0,6)* |
Incomum |
Dor nas costas105 |
47 (14,1) |
Muito comum |
3 (0,9)* |
Incomum |
Diminuição do peso |
34 (10,2) |
Muito comum |
2 (0,6)* |
Incomum |
1 Prurido102 inclui termos preferidos (TPs) de prurido102, prurido102 alérgico e prurido102 generalizado.
2 Lesão10 renal37 aguda inclui TPs de lesão10 renal37 aguda e insuficiência renal36.
3 Edema86 periférico inclui TPs de inchaço106 periférico, edema86 periférico e sobrecarga de fluidos.
4 Fadiga87 inclui TPs de fadiga87 e astenia107.
5 Dor torácica não cardíaca inclui TPs de desconforto torácico, dor torácica musculoesquelética, dor torácica não cardíaca e dor torácica.
6 Pirexia104 inclui TPs de pirexia104 e aumento da temperatura corporal.
* Nenhuma RAM de grau 4 foi relatada no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1).
Descrição de reações adversas ao medicamento selecionadas (Corte de dados: 15-Abr-2019) DPI/pneumonite60
Algum grau de DPI/pneumonite60 foi relatado em 15 de 334 pacientes (4,5%) tratados com Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1). Foi relatada DPI/pneumonite60 de grau 3 em 6 pacientes (1,8%), com um evento fatal de pneumonite60 relatado em 1 paciente (0,3%). A DPI/pneumonite60 ocorreu em 8 de 161 pacientes (5,0%) com histórico de radioterapia108 anterior e em 7 de 173 pacientes (4,0%) que não receberam radioterapia108 prévia. Oito pacientes (2,4%) descontinuaram Tabrecta devido a DPI/pneumonite60. A DPI/pneumonite60 ocorreu principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. O tempo mediano até o início da DPI/pneumonite60 de grau 3 ou superior foi de 6,0 semanas (faixa: 0,7 a 64,4 semanas).
Efeitos hepáticos
Alguns graus de elevações de ALT/AST foram relatados em 43 de 334 pacientes (12,9%) tratados com Tabrecta no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1). Elevações de ALT/AST de grau 3 ou 4 foram observadas em 19 de 334 pacientes (5,7%) tratados com Tabrecta. Três pacientes (0,9%) descontinuaram Tabrecta devido a elevações de ALT/AST.
Elevações de ALT/AST ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. O tempo mediano até o início de elevações de ALT/AST de grau 3 ou superior foi de 6,1 semanas (faixa: 2,1 a 17,9 semanas).
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Há experiência limitada com superdosagem em estudos clínicos com Tabrecta. Os pacientes devem ser atentamente monitorados quanto a sinais46 ou sintomas14 de reações adversas ao medicamento, e medidas gerais de suporte e tratamento sintomático109 devem ser iniciadas em casos de suspeita de superdosagem.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS – 1.0068.1178
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150
Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira
Fabricado por:
Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha.
Embalado por:
Lek d.d., Lendava, Eslovênia.
SAC 0800 888 3003