Janumet

(Bula do profissional de saúde)

Janumet® é indicado como terapia inicial em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico quando dieta e exercícios não proporcionam controle glicêmico adequado.

Janumet® é indicado como adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico de pacientes com diabetes mellitus⁴ tipo 2 inadequadamente controlados com metformina¹ ou sitagliptina isoladamente ou para pacientes⁵ que já começaram o tratamento combinado com sitagliptina e metformina¹ em comprimidos separados.

Janumet® é indicado como parte da terapia de combinação tripla com uma sulfonilureia como adjuvante à dieta e exercícios em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com qualquer dois destes três agentes: metformina¹, sitagliptina ou uma sulfonilureia.

Janumet® é indicado como parte da terapia de combinação tripla com um agonista⁶ de PPARγ (isto é, tiazolidinedionas) como adjuvante à dieta e exercícios em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 inadequadamente controlado com qualquer dois destes três agentes: metformina¹, sitagliptina ou um agonista⁶ de PPARγ.

Janumet® é indicado em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em combinação com insulina⁷.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em estudos clínicos, a coadministração de sitagliptina e metformina¹ proporcionou significativa melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2. Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com Janumet®, entretanto, foi demonstrada a bioequivalência de Janumet® com os comprimidos de sitagliptina e cloridrato de metformina¹ coadministrados.

Sitagliptina e metformina¹ como terapia inicial em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2

Um total de 1.091 pacientes com diabetes tipo 2⁸ com a glicemia⁹ não controlada com dieta e exercícios participaram de um estudo fatorial, randomizado¹⁰, duplo-cego, controlado com placebo¹¹, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a segurança e a eficácia da terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina¹. Números aproximadamente iguais de pacientes foram randomizados para receber a terapia inicial com placebo¹¹; 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de metformina¹ duas vezes ao dia ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia em combinação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina¹ duas vezes ao dia.

A terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina¹ proporcionou melhoras significativas da hemoglobina¹² A_1C (Hb_A1c¹³), glicemia⁹ plasmática de jejum (GPJ) e glicemia pós-prandial¹⁴ (GPP) de 2 horas em comparação com placebo¹¹, metformina¹ isoladamente ou sitagliptina isoladamente (p<0,001; Tabela 1, Figura 1). Uma melhora da glicemia⁹ plasmática de jejum, com redução quase máxima, foi atingida em 3 semanas (primeira avaliação após o início da terapia) e manteve-se ao longo de todo o estudo de 24 semanas. As medidas de função das células¹⁵ beta, HOMA-β e da razão pró-insulina⁷/insulina⁷ também mostraram maior melhora com a coadministração de sitagliptina e metformina¹ em comparação com qualquer monoterapia isoladamente. Os efeitos sobre lípides foram geralmente neutros. A redução de peso corporal nos grupos que receberam sitagliptina em combinação com metformina¹ foi similar à dos grupos que receberam somente metformina¹ ou placebo¹¹. Reduções médias da Hb_A1c¹³ em relação ao período basal em comparação com o placebo¹¹ foram geralmente maiores para pacientes⁵ com valores maiores de Hb_A1c¹³ inicial. A melhora da Hb_A1c¹³ foi geralmente consistente nos subgrupos definidos por sexo, idade, raça ou IMC¹⁶ no período basal. As reduções médias da Hb_A1c¹³ em relação ao período basal para pacientes⁵ que não estavam recebendo um agente antidiabético ao ingressar no estudo foram: sitagliptina 100 mg uma vez ao dia, -1,06%; metformina¹ 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina¹ 1.000 mg 2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina¹ 500 mg 2x/dia, -1,59%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina¹ 1.000 mg 2x/dia, -1,94%; pacientes recebendo placebo¹¹, -0,17%.

Figura 1: Alteração média no valor basal da Hb_A1c¹³ durante 24 semanas com sitagliptina e metformina¹, isoladamente e em combinação, como terapia inicial em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2^†

Alteração média nos quadrados mínimos em relação ao valor basal (y) por Semana (x)

^† Quadrados mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e valor basal da população de todos os pacientes tratados.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) para sitagliptina e metformina¹, isoladamente e em combinação, como terapia inicial^†

	Placebo11	Sitagliptina 100 mg 1x/dia	Metformina1 500 mg 2x/dia	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina1 500 mg 2x/dia	Metformina1 1.000 mg 2x/dia	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina1 1.000 mg 2x/dia
HbA1c17 (%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 183	N = 177	N = 178
Valor basal (médio)	8,68	8,87	8,90	8,79	8,68	8,76
Alteração em relação ao valor (média basal ajustada‡)	0,17	-0,66	-0,82	-1,40	-1,13	-1,90
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-	-0,83§	-0,99§	-1,57§	-1,30§	-2,07§
Pacientes (%) atingindo HbA1c13 < 7%	15 (9,1)	35 (20,0)	41 (23,0)	79 (43,2)	68 (38,4)	118 (66,3)
Glicemia de Jejum18 (mg/dL19)	N = 169	N = 178	N = 179	N = 183	N = 179	N = 180
Valor basal (médio)	196,3	201,4	205,2	203,9	197,0	196,7
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	5,8	-17,5	-27,3	-47,1	-29,3	-63,9
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-	-23,3§	-33,1§	-52,9§	-35,1§	-69,7§
Glicemia Pós-Prandial14 de 2 horas (mg/dL19)	N = 129	N = 136	N = 141	N = 147	N = 138	N = 152
Valor basal (médio)	276,8	285,4	292,7	291,8	283,4	286,9
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	0,3	-51,9	-53,4	-92,5	-78,0	-116,6
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)		-52,2§	-53,7§	-92,8§	-78,3§	-116,9§
Peso corporal (kg)||	N = 167	N = 175	N = 179	N = 184	N = 175	N = 178
Valor basal (médio)	90,1	85,9	88,1	90,0	89,4	88,2
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,9	0,0	-0,9	-0,6	-1,1	-1,3
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)		0,9¶	0,1#	0,4#	-0,1#	-0,3#

^† População de todos os pacientes tratados (análise da população de intenção de tratar).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status de terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p<0,001 em comparação com placebo¹¹.
^|| População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
^¶ p=0,005 em comparação com placebo¹¹.
^# Não estatisticamente significativo (p≥0,05) em comparação com placebo¹¹.

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (N = 117) com hiperglicemia²⁰ mais grave (Hb_A1c¹³ >11% ou glicemia⁹ >280 mg/dL¹⁹) que foram tratados com sitagliptina 50 mg em regime aberto em associação com metformina¹ 1.000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes, a Hb_A1c¹³ basal média foi de 11,15%; a glicemia de jejum¹⁸ média, de 314,4 mg/dL¹⁹; e a glicemia pós-prandial¹⁴ de 2 horas, 441,0 mg/dL¹⁹. Após 24 semanas, foram observadas reduções médias em relação ao período basal de -2,94% para Hb_A1c¹³, -126,7 mg/dL¹⁹ na glicemia de jejum¹⁸ e -207,9 mg/dL¹⁹ na glicemia pós-prandial¹⁴ de 2 horas. Nesta coorte²¹ aberta, um modesto aumento de peso corporal de 1,3 kg foi observado em 24 semanas.

Terapia adjuvante de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente somente com metformina¹

Dois estudos clínicos duplos-cegos e controlados com placebo¹¹ que envolveram pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 avaliaram a segurança e a eficácia da coadministração de sitagliptina e metformina¹. Em ambos os estudos, os pacientes com controle glicêmico inadequado que recebiam doses estáveis de metformina¹ ≥ 1.500 mg foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de sitagliptina por dia ou placebo¹¹ em adição ao tratamento com metformina¹ que vinha sendo utilizado.

Em um estudo, 701 pacientes receberam 100 mg de sitagliptina ou placebo¹¹ uma vez ao dia durante 24 semanas. Em comparação à adição de placebo¹¹ ao tratamento em andamento com metformina¹, a adição de sitagliptina melhorou significativamente os níveis de Hb_A1c¹³ (-0,65%), a glicemia de jejum¹⁸ (-25,4 mg/dL¹⁹) e a glicemia pós-prandial¹⁴ de 2 horas (-50,6 mg/mL) (veja figura 2 e Tabela 2). Essa melhora na Hb_A1c¹³ em comparação com placebo¹¹ não foi afetada pelo valor basal de Hb_A1c¹³, pelo tratamento antidiabético prévio, pelo sexo, pela idade, pelo IMC¹⁶ basal, pela duração do diabetes³, pela presença de síndrome metabólica²² ou pelos índices-padrão de resistência à insulina²³ (HOMA-IR²⁴) ou de secreção de insulina⁷ (HOMA-β). Em comparação com pacientes que receberam placebo¹¹, os pacientes que tomaram sitagliptina demonstraram discretas reduções de colesterol²⁵ total, colesterol²⁵ não HDL²⁶ e triglicérides²⁷. Observou-se diminuição semelhante do peso corporal em ambos os grupos de tratamento.

Figura 2: Alteração média no valor basal de Hb_A1c¹³ durante 24 semanas com dose diária de 100 mg de sitagliptina em adição a metformina¹ ou placebo¹¹ em adição a metformina¹ em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2*, **

Alteração média no valor basal [-0.8 – 0] (y) e Semana [0 – 24] (x)

• Sitagliptina e metformina¹
? Placebo¹¹ e metformina¹

* Pacientes com controle glicêmico inadequado sob monoterapia com metformina¹.
** População de todos os pacientes tratados. Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor basal.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) para sitagliptina como terapia adjuvante em pacientes com controle glicêmico inadequado com metformina†

	Sitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina1	Placebo11 + metformina1
HbA1c13 (%)	N = 453	N = 224
Valor basal (média)	7,96	8,03
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-0,67	-0,02
Diferença para o placebo11 + metformina1 (média ajustada**)	-0,65§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c13 < 7%	213 (47,0)	41 (18,3)
Glicemia de jejum18 (mg/dL19)	N = 454	N = 226
Valor basal (média)	170,0	173,5
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-16,9	8,5
Diferença para o placebo11 + metformina1 (média ajustada**)	-25,4§
Glicemia pós-prandial14 - 2 horas (mg/dL19)	N = 387	N = 182
Valor basal (média)	274,5	272,4
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-62,0	-11,4
Diferença para o placebo11 + metformina1 (média ajustada**)	-50,6§
Peso corporal (kg) ||	N = 399	N = 169
Valor basal (média)	86,9	87,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-0,7	-0,6
Diferença para o placebo11 + metformina1 (média ajustada**)	-0,1¶

^† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
**Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.
^§ p<0,001 comparado com placebo¹¹ + metformina¹.
^|| População de todos os pacientes tratados, excluindo dados após a terapia de resgate glicêmico.
^¶ Sem significância estatística (p≥ 0,05) comparado com placebo¹¹ + metformina¹.

Em um outro estudo, foi avaliada a glicemia⁹ plasmática em 24 horas. Vinte e oito pacientes receberam 50 mg de sitagliptina ou placebo¹¹ duas vezes ao dia durante 4 semanas, em adição a um esquema com metformina¹ (duas vezes ao dia). Após 4 semanas de tratamento, a diferença na eficácia na redução glicêmica foi avaliada como média ponderada da glicose²⁸ (MPG) nas 24 horas, com base em múltiplas coletas de sangue²⁹, incluindo aquelas obtidas antes e após as refeições e durante a noite. A coadministração de sitagliptina 50 mg e metformina¹, duas vezes ao dia, diminuiu significativamente a média ponderada da glicose²⁸ (MPG) nas 24 horas (-32,8 mg/dl¹⁹) em comparação com o placebo¹¹ coadministrado com metformina¹. Além disso, a coadministração de sitagliptina com metformina¹, em comparação com a administração de placebo¹¹ e metformina¹, diminuiu substancialmente a glicemia de jejum¹⁸ e demonstrou picos glicêmicos menores após cada uma das três refeições. Nas avaliações glicêmicas realizadas pelo paciente, a coadministração de sitagliptina e metformina¹ também propiciou reduções significativas da glicemia⁹ em jejum média (-20,3 mg/dL¹⁹), da média glicêmica em 7 pontos (-28,0 mg/dL¹⁹) e na glicemia pós-prandial¹⁴ de 2 horas (-36,6 mg/dL¹⁹), em comparação com a administração de placebo¹¹ e metformina¹.

Terapia adjuvante com sitagliptina adicionado a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina¹ e glimepirida³⁰

No total, 441 pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado³¹, duplo-cego, controlado com placebo¹¹, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo¹¹ adicionado ao tratamento com glimepirida³⁰ (em monoterapia ou em combinação com metformina¹). Nesse estudo, 220 pacientes estavam recebendo a combinação de glimepirida³⁰ (≥ 4 mg por dia) e metformina¹ (≥ 1.500 mg ao dia); os resultados dos desfechos glicêmicos, incluindo Hb_A1c¹³ e glicemia de jejum¹⁸, estão descritos a seguir.

A combinação de sitagliptina, glimepirida³⁰ e metformina¹ proporcionou redução significativa da Hb_A1c¹³ (-0,89%) e da glicemia de jejum¹⁸ (-20,7 mg/dL¹⁹) em relação ao período basal em comparação ao tratamento com placebo¹¹ (veja Tabela 3). As reduções médias de Hb_A1c¹³ em relação ao período basal em comparação com placebo¹¹ foram geralmente maiores para pacientes⁵ com valores basais de Hb_A1c¹³ mais altos. Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram um aumento modesto de peso corporal em comparação com os que receberam placebo¹¹.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) no estudo de sitagliptina ou placebo¹¹ como tratamento de adição ao tratamento prévio com glimepirida³⁰ e metformina†

	Sitagliptina 100 mg + glimepirida30 + metformina1	Placebo11 + glimepirida30 + metformina1 +
HbA1c13 (%)	N = 115	N = 105
Valor basal (média)	8,27	8,28
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,59	0,30
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-0,89§
Pacientes (%) atingindo HbA1C13 <7%	26 (22,6)	1 (1,0)
Glicemia de jejum18 (mg/dL19)	N = 115	N = 109
Valor basal (média)	179,3	178,9
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-7,8	12,9
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-20,7§
Peso Corporal (kg)||	N = 102	N = 74
Valor basal (média)	86,5	84,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	0,4	-0,7
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	1,1††

^† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).

^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.

^§ p < 0,001 em comparação com placebo¹¹.

^|| População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.

^¶ p= 0,007 em comparação com placebo¹¹.

 

Terapia de adição de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina¹ e rosiglitazona

No total, 262 pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado³¹, duplo-cego, controlado com placebo¹¹, de 54 semanas e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina em combinação com metformina¹ e rosiglitazona. Os pacientes com controle glicêmico inadequado com um regime estável de metformina¹ (≥ 1.500 mg ao dia) e rosiglitazona (≥ 4 mg ao dia) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo¹¹, administrados uma vez ao dia. Foram avaliados parâmetros glicêmicos no início e nas semanas 18 e 54.

Em combinação com a metformina¹ e rosiglitazona, a sitagliptina proporcionou melhoras significativas da Hb_A1c¹³, glicemia de jejum¹⁸ e glicemia pós-prandial¹⁴ de 2 horas em comparação com placebo¹¹ adicionado a combinação de metformina¹ e rosiglitazona (Tabela 4) na semana 18, com melhoras contínuas até o final do estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo¹¹ na variação de peso corporal.

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na semana 18 e semana 54 (visita final) para sitagliptina como terapia de adição a combinação de metformina¹ e rosiglitazona^†

	Semana 18		Semana 54
	Sitagliptina 100 mg + metformina1 + rosiglitazona	Placebo11 + metformina1 + rosiglitazona	Sitagliptina 100 mg + metformina1 + rosiglitazona	Placebo11 + metformina1 + rosiglitazona
HbA1c13 (%)	N = 168	N = 88	N = 168	N = 88
Valor basal (média)	8,81	8,73	8,81	8,73
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-1,03	-0,31	-1,05	-0,28
Diferença vs. placebo11 + rosiglitazona + metformina1 (média ajustada‡)	-0,72§		-0,77§
Pacientes (%) atingindo A1C13 <7%	37 (22%)	8 (9%)	44 (26%)	12 (14%)
Glicemia de jejum18 (mg/dL19)	N = 169	N = 89	N = 169	N = 89
Valor basal (média)	182,1	183,5	182,1	183,5
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-30,7	-11,7	-28,0	-10,7
Diferença vs. placebo11 + rosiglitazona + metformina1 (média ajustada‡)	-19,0§		-17,4§
Glicemia Pós-Prandial14 de 2 horas (mg/dL19)	N = 142	N = 75	N = 147	N = 77
Valor basal (média)	257,8	249,5	256,6	247,7
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-59,9	-22,0	-50,7	-16,6
Diferença vs. placebo11 + rosiglitazona + metformina1 (média ajustada‡)	-37,9§		-34,1§
Peso corporal (kg)||	N = 157	N = 79	N = 115	N = 40
Valor basal (média)	82,1	87,0	82,0	85,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	0,5	0,2	1,9	1,3
Diferença vs. placebo11 + rosiglitazona + metformina1 (médiaajustada‡)	0,3¶		0,6¶

^† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).

^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor do período basal.

^§ p < 0,001 em comparação com placebo¹¹ + metformina¹ + rosiglitazona.

^|| População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.

^¶ Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com placebo¹¹ + metformina¹ + rosiglitazona.

Terapia de adição de sitagliptina a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina¹ e insulina⁷

No total, 641 pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado³¹, duplo-cego, controlado com placebo¹¹, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em combinação com insulina⁷. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina¹. Os pacientes recebendo insulina⁷ de ação prolongada ou intermediária ou pré-mistura (com ou sem metformina¹) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo¹¹. Os desfechos glicêmicos mensurados incluíram Hb_A1c¹³, glicemia de jejum¹⁸ e glicemia pós-prandial¹⁴ de 2 horas.

A combinação de sitagliptina, metformina¹ e insulina⁷ proporcionou melhoras significativas da Hb_A1c¹³, glicemia de jejum¹⁸ e glicemia⁹ pós- prandial de 2 horas em comparação com o placebo¹¹ (Tabela 5). A melhora da Hb_A1c¹³ no grupo que utilizou a sitagliptina em comparação com aqueles que utilizaram placebo¹¹ foi geralmente consistente entre os subgrupos analisados segundo sexo, idade, raça e IMC¹⁶ no período basal, tempo de diabetes³ desde o diagnóstico³², presença de síndrome metabólica²² ou índices-padrão de resistência à insulina²³ (HOMA-IR²⁴) ou secreção de insulina⁷ (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa de peso corporal em relação ao período basal em qualquer subgrupo.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) do estudo de sitagliptina como terapia de adição à combinação com metformina¹ e insulina†

	Sitagliptina 100 mg + insulina7 + metformina1	Placebo11 + insulina7 + metformina1
HbA1c13 (%)	N = 223	N = 229
Valor basal (média)	8,73	8,60
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,66	-0,13
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-0,53||
Pacientes (%) atingindo HbA1C13 <7%	32 (14,3)	12 (5,2)
Glicemia de jejum18 (mg/dL19)	N = 225	N = 229
Valor basal (média)	173,5	175,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-22,2	-3,9
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-18,3||
Glicemia Pós-Prandial14 de 2 horas (mg/dL19)	N = 182	N = 189
Valor basal (média)	280,7	280,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-39,0	1,5
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-40,4||
Peso Corporal (kg) ¶	N = 201	N = 200
Valor basal (média)	87,9	88,0
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,1	0,0
Diferença do placebo11 (média ajustada‡)	-0,1#

^† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).

^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para uso de insulina⁷ na Visita 1 (pré-mistura vs. não-pré-mistura [ação intermediária ou prolongada]) e valor basal.

^§ Interação de tratamento por estrato de insulina⁷ não foi significativa (p > 0,10).

^|| p<0,001 em comparação com placebo¹¹.

^¶ População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após resgate glicêmico.

^# Não estatisticamente significativo (p ≥ 0,05) em comparação com placebo¹¹.

Estudo controlado com agente ativo (glipizida³³) em combinação com metformina¹

A manutenção prolongada do efeito foi avaliada em um estudo duplo-cego³⁴, controlado com glipizida³³, de 52 semanas em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com a monoterapia com metformina¹ ≥ 1.500 mg/dia. Nesse estudo, os pacientes foram randomizados para a adição de sitagliptina 100 mg diariamente (N = 588) ou glipizida³³ (N = 584) por 52 semanas. Os pacientes que receberam glipizida³³ receberam uma dose inicial de 5 mg/dia e depois foram titulados de acordo com a decisão do investigador a fim de que atingissem uma meta de glicêmica < 110 mg/dL¹⁹ no jejum, sem hipoglicemia³⁵ significativa, durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle glicêmico. Subsequentemente, a dose de glipizida³³ deveria ser mantida constante. A dose média de glipizida³³ após o período de titulação foi de 10,3 mg.

Ambos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico em relação ao período basal. Após 52 semanas, a redução da Hb_A1c¹³ em relação ao período basal foi de 0,67% para a sitagliptina 100 mg ao dia e 0,67% para a glipizida³³, confirmando a eficácia equivalente dos dois agentes. A redução da glicemia de jejum¹⁸ foi de 10,0 mg/dL¹⁹ para a sitagliptina e 7,5 mg/dL¹⁹ para a glipizida³³. Em uma análise post-hoc, os pacientes com Hb_A1c¹³ mais elevada no período basal (≥9%) em ambos os grupos apresentaram maiores reduções de Hb_A1c¹³ (sitagliptina, -1,68%; glipizida³³, -1,76%). Nesse estudo, a razão de pró-insulina⁷ para insulina⁷, um marcador da eficiência da síntese e liberação de insulina⁷, melhorou no grupo que utilizou a sitagliptina e se deteriorou no grupo com o tratamento com glipizida³³. A incidência³⁶ de hipoglicemia³⁵ no grupo de sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor que no grupo da glipizida³³ (32,0%). Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram uma redução média significativa de peso corporal em relação ao período basal em comparação com um ganho de peso significativo em pacientes que receberam a glipizida³³ (-1,5 kg versus +1,1 kg).

Cloridrato de metformina¹

O UKPDS, um estudo randômico e prospectivo³⁷, estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle intensivo da glicemia⁹ no diabetes³ mellitus tipo 2. A análise dos resultados de pacientes com sobrepeso³⁸ que receberam metformina¹ após insucesso da dieta isoladamente mostrou:

• Significativa redução do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes³ no grupo da metformina¹ (29,8 eventos/1.000 paciente-anos) versus somente dieta (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias³⁹ ou insulina⁷ em monoterapia (40.1 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.
• Significativa redução do risco absoluto de morte relacionada ao diabetes³: metformina¹, 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano e somente dieta, 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p= 0,017.
• Significativa redução do risco absoluto de mortalidade⁴⁰ total: metformina¹, 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano versus somente dieta, 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p = 0,011) e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias³⁹ ou insulina⁷ em monoterapia, 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p = 0,021).
• Significativa redução no risco absoluto de infarto do miocárdio⁴¹: metformina¹, 11 eventos/1.000 pacientes-ano, somente dieta, 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p = 0,01).

Estudo de adição da sitagliptina ao tratamento com metformina¹ e um agonista⁶ de PPARγ

Em um estudo controlado com placebo¹¹ de 54 semanas, sitagliptina 100 mg uma vez ao dia como terapia aditiva a combinação de metformina¹ com rosiglitazona proporcionou melhoras significativas em comparação com o placebo¹¹ na semana 18, com melhoras mantidas até o final do estudo: Hb_A1c¹³ (semana 18, -0,72%; semana 54, -0,77%), glicemia de jejum¹⁸ (-19,0 mg/dL¹⁹, -17,4 mg/dL¹⁹), e glicemia pós-prandial¹⁴ de 2 horas (-37,9 mg/dL¹⁹, -34,1 mg/dL¹⁹). Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo¹¹ com relação a alteração de peso corporal.

Estudo de sitagliptina em adição a insulina⁷ com ou sem metformina¹

Um estudo controlado com placebo¹¹ de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da sitagliptina em terapia de combinação aditiva com insulina⁷. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina¹. A combinação de sitagliptina (100 mg/dia), metformina¹ e insulina⁷ proporcionou significativa redução em relação ao valor basal na Hb_A1c¹³ (-0,53%) e glicemia de jejum¹⁸ (- 18,3 mg/ml) em comparação com o placebo¹¹. A melhora global da Hb_A1c¹³ foi geralmente consistente entre os subgrupos definidos por sexo, idade, raça, IMC¹⁶ no início do estudo, tempo de diabetes³ desde o diagnóstico³², presença de síndrome metabólica²² ou índices-padrão de resistência à insulina²³ (HOMA-IR²⁴) ou secreção de insulina⁷ (HOMA-β). Não houve nenhuma alteração significativa no peso corporal em relação ao peso inicial basal em qualquer um dos grupos.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS

O estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) foi um estudo randomizado³¹ com 14.671 pacientes na população intenção de tratamento, os quais apresentavam Hb_A1c¹³ de ≥ 6,5 a 8,0% e doença cardiovascular (CV) estabelecida, que receberam sitagliptina (7.332) 100 mg ao dia (ou 50 mg ao dia se a taxa basal de filtração glomerular estimada [eGFR] era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) ou placebo¹¹ (7.339) adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da Hb_A1c¹³ conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. Pacientes com um eGFR < 30 mL/min/1,73 m² não foram admitidos no estudo. A população do estudo incluiu 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade e 3.324 pacientes com insuficiência renal⁴² (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²).

Ao longo do estudo, a estimativa geral da diferença (DP) média na Hb_A1c¹³ entre os grupos sitagliptina e placebo¹¹ foi de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Os pacientes no grupo sitagliptina receberam menos agentes anti-hiperglicêmicos que aqueles no grupo placebo¹¹ (risco relativo de 0,72; IC 95%, 0,68 a 0,77; p ≤ 0,001) e entre os pacientes que não estavam usando insulina⁷ na admissão ao estudo foi menos provável o início de terapia crônica com insulina⁷ (risco relativo de 0,70; IC 95%, 0,63 a 0,79; p < 0,001).

O desfecho cardiovascular primário foi um composto de primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio⁴¹ não fatal, AVC (Acidente Vascular Cerebral⁴³) não fatal ou hospitalização por angina⁴⁴ instável. Desfechos cardiovasculares secundários incluíram a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio⁴¹ não fatal ou AVC não fatal; primeira ocorrência dos componentes individuais do desfecho composto primário; mortalidade⁴⁰ por qualquer causa; e hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva⁴⁵.

Após um acompanhamento mediano de três anos, a sitagliptina, quando adicionada ao tratamento usual, não aumentou o risco de eventos adversos cardiovasculares maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca⁴⁶ em comparação ao tratamento usual sem sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2⁸ (Tabela 6).

Tabela 6: Taxas de desfechos cardiovasculares compostos primário e secundário e principais desfechos secundários

	Sitagliptina 100 mg		Placebo11		Risco relativo (IC 95%)	Valor de p†
	N (%)	Taxa de incidência36 por 100 pacientes- ano*	N (%)	Taxa de incidência36 por 100 pacientes- ano*
Análise na população por protocolo
Número de pacientes	7.257		7.266		0,98 (0,88-1,09)	< 0,001
Desfecho cardiovascular composto primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por angina44 instável)	695 (9,6)	3,7	695 (9,6)	3,8
Desfecho cardiovascular composto secundário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal ou AVC não fatal)	609 (8,4)	3,2	602 (8,3)	3,3	0,99 (0,89-1,11)	< 0,001
Análise na população de ITT (intention-to-treat)
Número de pacientes	7.332		7.339		0,98 (0,89-1,08)	< 0,001
Desfecho cardiovascular composto primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por angina44 instável)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2
Desfecho cardiovascular composto secundário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio41 não fatal ou AVC não fatal)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89-1,10)	< 0,001
Desfechos secundários
Morte cardiovascular	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89-1,19)	0,711
Total de infarto do miocárdio41 (fatal e não fatal)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81-1,11)	0,487
Total de AVC (fatal e não fatal)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79-1,19)	0,760
Hospitalização por angina44 instável	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70-1,16)	0,419
Morte por qualquer causa	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90-1,14)	0,875
Hospitalização por insuficiência cardíaca46‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83-1,20)	0,983

* A taxa de incidência³⁶ por 100 pacientes-ano é calculada como 100x (número total de pacientes com ≥ 1 evento durante o período de exposição elegível por pacientes-ano de acompanhamento total).

^† De acordo com um modelo Cox estratificado por região. Para desfechos compostos, o valor de p corresponde a um teste de não inferioridade utilizado para mostrar que a taxa de risco é menor que 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor de p corresponde a um teste de diferenças nas taxas de risco.

^‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca⁴⁶ foi ajustada para um histórico de insuficiência cardíaca⁴⁶ prévia.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

Janumet® combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle da glicemia⁹ em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e cloridrato de metformina¹, membro da classe das biguanidas⁴⁷.

Fosfato de sitagliptina: o fosfato de sitagliptina é membro de uma classe de agentes antidiabéticos orais⁴⁸ denominada inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o peptídeo-1 glucagon⁴⁹ símile (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose²⁸ (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica⁵⁰ da homeostase da glicose²⁸. Quando as concentrações sanguíneas de glicose²⁸ estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina⁷ pelas células¹⁵ β pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais com diabetes³ mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células¹⁵ β à glicose²⁸ circulante e estimular a biossíntese e a liberação de insulina⁷. Com níveis de insulina⁷ mais altos, a captação tecidual de glicose²⁸ é aumentada. Além disso, o GLP-1 modula a hipersecreção de glucagon⁴⁹ pelas células¹⁵ β pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon⁴⁹, associada a níveis mais altos de insulina⁷, resulta em maior captação tecidual de glicose²⁸, redução da produção hepática⁵¹ de glicose²⁸ e consequente redução da glicemia⁹. Os efeitos de GLP-1 a GIP são dependentes de glicose²⁸ quando as concentrações sanguíneas de glicose²⁸ estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina⁷ e supressão da secreção de glucagon⁴⁹ pelo GLP-1. Para ambos GLP-1 e GIP, a estimulação da liberação da insulina⁷ é melhorada com o aumento da glicose²⁸ acima da concentração normal. Além disso, o GLP-1 e o GIP não impedem a resposta normal do glucagon⁴⁹ à hipoglicemia³⁵. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima⁵² DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para gerar produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando, consequentemente, as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina⁷ e diminui os níveis de glucagon⁴⁹ de forma dependente da glicose²⁸. Em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 com hiperglicemia²⁰, essas alterações nos níveis de insulina⁷ e de glucagon⁴⁹ resultam em níveis mais baixos de hemoglobina¹² A_1c (Hb_A1c¹³) e concentrações mais baixas da glicemia de jejum¹⁸ e pós-prandial. Esse mecanismo dependente de glicose²⁸ é diferente do mecanismo das sulfonilureias³⁹, que aumenta a secreção da insulina⁷ mesmo quando os níveis de glicose²⁸ são baixos, e podem levar à hipoglicemia³⁵ em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 e em indivíduos normais. Embora a sitagliptina seja um inibidor potente e altamente seletivo da enzima⁵² DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas não da DPP-4, está associada à toxicidade⁵³ nos modelos animais pré-clínicos e a alteração da função imunológica in vitro.

Cloridrato de metformina¹: a metformina¹ é um agente antidiabético que melhora a tolerância à glicose²⁸ em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2, diminuindo a glicemia de jejum¹⁸ e pós-prandial. Farmacologicamente, o mecanismo de ação é diferente de outras classes de agentes antidiabéticos orais⁴⁸. A metformina¹ diminui a produção hepática⁵¹ de glicose²⁸, diminui a absorção da glicose²⁸ pelo intestino e melhora a sensibilidade à insulina⁷, aumentando a captação e a utilização periférica da glicose²⁸. Diferentemente das sulfonilureias³⁹, a metformina¹ não causa hipoglicemia³⁵ em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais, veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina¹) e não causa hiperinsulinemia⁵⁴. O tratamento com metformina¹ não altera a secreção de insulina⁷, embora os níveis de insulina⁷ em jejum e a resposta de insulina⁷ ao longo do dia possam, na verdade, diminuir.

FARMACOCINÉTICAS

Os resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de Janumet® 50 mg/500 mg e 50 mg/1.000 mg são bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina¹ em comprimidos individuais. Como a bioequivalência é demonstrada por meio da combinação de comprimidos da mínima e máxima dose disponível, a bioequivalência é conferida com a combinação em comprimido único para a dose de 50 mg/850 mg.

Absorção

Fosfato de sitagliptina: a biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%. A coadministração de uma refeição rica em gorduras com fosfato de sitagliptina não exerceu efeito na farmacocinética.

Cloridrato de metformina¹: a biodisponibilidade do comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina¹ administrado em jejum é de aproximadamente 50–60%. Estudos que utilizaram comprimidos de 500 mg a 1.500 mg e 850 mg a 2.550 mg de cloridrato de metformina¹ indicaram que há falta de proporcionalidade da dose com titulações crescentes do medicamento, o que se deve à absorção diminuída em vez de alternância na eliminação. O alimento diminui a magnitude e atrasa ligeiramente a absorção da metformina¹, como mostrado por diminuição de aproximadamente 40% na média do pico de concentração plasmática (C_máx), diminuição de 25% na área sob a curva (ASC) da concentração plasmática versus tempo e prolongamento de 35 minutos do tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina¹ com alimento, quando comparado com administração em jejum de um comprimido com a mesma concentração. A importância clínica desses decréscimos não é conhecida.

Distribuição

Fosfato de sitagliptina: após uma dose única de 100 mg de sitagliptina administrada por via intravenosa a indivíduos sadios, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas⁵⁵ plasmáticas é pequena (38%).

Cloridrato de metformina¹: o volume de distribuição da metformina¹ após dose única de um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina¹ administrado via oral foi de 654 ± 358 L, em média. A ligação da metformina¹ às proteínas⁵⁵ plasmáticas é insignificante, diferentemente das sulfonilureias³⁹, cuja porcentagem de ligação proteica é de mais de 90%. A metformina¹ se distribui nos eritrócitos⁵⁶ mais provavelmente em função do tempo. Com os esquemas posológicos e as doses clínicas usuais dos comprimidos de cloridrato de metformina¹, a concentração plasmática da metformina¹ no estado de equilíbrio é alcançada em 24-48 horas e é geralmente < 1 mcg/mL. Durante estudos clínicos controlados, os níveis máximos de metformina¹ no plasma⁵⁷ não excederam 5 mcg/mL, mesmo com as doses máximas.

Metabolismo⁵⁸

Fosfato de sitagliptina: a sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina⁵⁹; o metabolismo⁵⁸ é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na urina⁵⁹.

Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada na forma de metabólitos⁶⁰ de sitagliptina.

Seis metabólitos⁶⁰ foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima⁵² responsável pelo metabolismo⁵⁸ limitado da sitagliptina foi o citocromo P3A4, com contribuição do citocromo P2C8.

Cloridrato de metformina¹: um estudo com dose única por via intravenosa em indivíduos normais demonstrou que a metformina¹ é excretada inalterada na urina⁵⁹ e não é metabolizada no fígado⁶¹ (nenhum metabólito⁶² foi identificado em humanos), nem excretada na bile⁶³.

Eliminação

Fosfato de sitagliptina: após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via oral a indivíduos sadios, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada na urina⁵⁹ (87%) ou nas fezes (13%), uma semana após a administração. A t½ terminal aparente após uma dose de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal⁶⁴ foi de cerca de 350 mL/min.

A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal⁶⁴ e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal⁶⁴ da sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal⁶⁴ da sitagliptina; no entanto, a ciclosporina, um inibidor da p- glicoproteína, não reduziu a depuração renal⁶⁴ da sitagliptina.

Cloridrato de metformina¹: a depuração renal⁶⁴ é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina⁶⁵, o que indica que a secreção tubular é a principal rota de eliminação da metformina¹. Após a administração de uma dose oral, aproximadamente 90% do fármaco⁶⁶ absorvido é eliminado por via renal⁶⁴ nas primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue²⁹, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos⁵⁶ pode ser um compartimento de distribuição.

Características nos pacientes

Diabetes³ mellitus tipo 2

Fosfato de sitagliptina: a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 é, em geral, semelhante à de voluntários sadios.

Cloridrato de metformina¹: na presença de função renal⁶⁴ normal, não há diferenças entre a farmacocinética de metformina¹ em dose única ou em dose múltipla entre pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 e indivíduos normais, nem há qualquer acúmulo de metformina¹ em ambos os grupos de doses clínicas habituais.

Insuficiência renal⁴² Janumet®

Janumet® não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal⁴² (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Fosfato de sitagliptina: Em comparação com os voluntários sadios de controle, observou-se aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC⁶⁷ plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal⁴² moderada e aumento de aproximadamente 4 vezes em pacientes com insuficiência renal⁴² grave e naqueles com IRT em hemodiálise⁶⁸.

Cloridrato de metformina¹: em pacientes com função renal⁶⁴ reduzida (com base em medidas de depuração de creatinina⁶⁵), a meia-vida sanguínea e plasmática de metformina¹ é prolongada e a depuração renal⁶⁴ é reduzida em proporção à redução da depuração da creatinina⁶⁵.

Insuficiência hepática⁶⁹

Fosfato de sitagliptina: após a administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina a pacientes com insuficiência hepática⁶⁹ moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC⁶⁷ média e a C_máx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática⁶⁹ grave (escore de Child-Pugh >9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal⁶⁴, não se espera que a insuficiência hepática⁶⁹ grave afete a farmacocinética da sitagliptina. Cloridrato de metformina¹: nenhum estudo de farmacocinética de metformina¹ foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática⁶⁹. Sexo

Fosfato de sitagliptina: o sexo não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II.

Cloridrato de metformina¹: os parâmetros farmacocinéticos de metformina¹ não foram significativamente diferentes entre indivíduos normais e pacientes com diabetes tipo 2⁸ quando analisados de acordo com o sexo. De forma similar, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2⁸ o efeito antidiabético de metformina¹ foi comparável em machos e fêmeas.

Pacientes idosos

Fosfato de sitagliptina: a idade não exerceu impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise dos dados da farmacocinética populacional de estudos fases I e II. Os voluntários idosos (65 a 80 anos de idade) apresentaram concentrações plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mais altas em comparação com os voluntários mais jovens.

Cloridrato de metformina¹: dados limitados de estudos controlados de farmacocinética da metformina¹ em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total de metformina¹ é reduzida, a meia-vida é prolongada e a C_máx é aumentada, quando comparados a indivíduos jovens sadios. A partir desses dados, torna-se visível que a alteração na farmacocinética da metformina¹ devido à idade é explicada pela alteração na função renal⁶⁴.

O tratamento com Janumet® não deve ser iniciado em pacientes ≥ 80 anos de idade a menos que os valores de depuração de creatinina⁶⁵ demonstrem que a função renal⁶⁴ não está reduzida (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina¹). Pacientes pediátricos: não foram conduzidos estudos com Janumet® em pacientes pediátricos.

Raça

Fosfato de sitagliptina: a raça não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise de dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II, que incluíram indivíduos brancos, hispânicos, negros, asiáticos e de outros grupos raciais.

Cloridrato de metformina¹: nenhum estudo de parâmetros farmacocinéticos da metformina¹ foi conduzido de acordo com a raça. Em um estudo clínico controlado de metformina¹ em pacientes com diabetes tipo 2⁸, o efeito antidiabético foi comparável em brancos (n = 249), negros (n = 51), e hispânicos (n = 24).

Índice de massa corporal⁷⁰ (IMC¹⁶)

Fosfato de sitagliptina: o índice de massa corporal⁷⁰ não exerceu efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em uma análise composta dos dados de farmacocinética de estudos fase I e em uma análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos fases I e II.

Farmacodinâmica

Fosfato de sitagliptina: Geral: em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2, a administração de doses únicas de sitagliptina por via oral leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina⁷ e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon⁴⁹, da glicemia de jejum¹⁸ e dos picos de glicose²⁸ após sobrecarga oral de glicose²⁸ ou refeição.

Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 melhorou significativamente a função da célula⁷¹ β, conforme avaliado por vários marcadores, inclusive HOMA-β (Modelo de Avaliação de Homeostase – células¹⁵ β), razão pró-insulina⁷:insulina⁷ e medidas de responsividade da célula⁷¹ β ao teste de tolerância a refeições seriadas. Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia proporcionou eficácia glicêmica semelhante em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao dia.

Em um estudo randômico, duplo-cego, duplo-mascarado, controlado com placebo¹¹, com quatro períodos cruzados de dois dias que envolveu indivíduos adultos sadios, os efeitos nas concentrações plasmáticas das formas ativa e total de GLP-1 e nas concentrações de glicose²⁸ após coadministração de sitagliptina e metformina¹ foram comparados aos observados depois da administração de sitagliptina, metformina¹ ou placebo¹¹ isoladamente. A média ponderada da concentração de GLP-1 ativo incrementada 4 horas após alimentação aumentou aproximadamente 2 vezes depois da administração de sitagliptina isoladamente ou da metformina¹ isoladamente, em comparação com o placebo¹¹. O efeito nas concentrações de GLP 1 ativo após coadministração de sitagliptina e metformina¹ foi aditivo e essas concentrações aumentaram aproximadamente 4 vezes em comparação com o placebo¹¹. A sitagliptina isoladamente aumentou as concentrações de GLP-1 ativo, provavelmente refletindo a inibição da DPP-4, enquanto a metformina¹ isoladamente aumentou, em uma mesma extensão, as concentrações de GLP-1 ativo e total, sugerindo um mecanismo diferente para esse aumento, principalmente em consequência do aumento das concentrações de GLP-1 total. Os resultados do estudo também demonstraram que a sitagliptina, mas não a metformina¹, aumenta as concentrações de GIP ativo.

Nos estudos com indivíduos sadios, a sitagliptina não diminuiu a glicemia⁹ ou causou hipoglicemia³⁵, sugerindo que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon⁴⁹ do fármaco⁶⁶ são dependentes da glicose²⁸.

Efeitos na pressão arterial⁷²: em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo¹¹, conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima⁵² conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos⁷³), a coadministração com sitagliptina foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes, a sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial⁷²; em comparação com o placebo¹¹, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica⁷⁴ ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções em indivíduos normotensos.

Eletrofisiologia cardíaca: em um estudo cruzado, randômico e controlado com placebo¹¹, 79 indivíduos saudáveis receberam uma dose única de 100 mg ou de 800 mg de sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo¹¹. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc, seja no tempo em que a concentração plasmática era máxima ou em qualquer outro ponto durante o estudo. Após a dose de 800 mg, a alteração máxima observada no intervalo QTc corrigida pelo placebo¹¹, três horas após a dose foi em média de 8,0 milissegundos em relação aos valores basais; esse pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg. Os pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 que receberam diariamente 100 mg (N = 81) ou 200 mg de sitagliptina (N = 63) não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática máxima esperada.

CONTRAINDICAÇÕES

Janumet® é contraindicado para pacientes⁵ com:

Janumet® não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1⁸⁴ ou para o tratamento de cetoacidose diabética⁸².

Pancreatite⁸⁵

Houve relatos de pancreatite⁸⁵ aguda, incluindo pancreatite⁸⁵ hemorrágica⁸⁶ ou necrosante⁸⁷ fatal e não fatal (veja REAÇÕES ADVERSAS), em pacientes que tomaram sitagliptina. Os pacientes devem ser informados do sintoma⁸⁸ característico da pancreatite⁸⁵ aguda: dor abdominal grave e persistente. A resolução da pancreatite⁸⁵ foi observada após a descontinuação do tratamento com sitagliptina. Se houver suspeita de pancreatite⁸⁵, Janumet® e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem ser interrompidos.

Monitoramento da função renal⁶⁴

Sabe-se que a metformina¹ e a sitagliptina são substancialmente excretadas pelos rins⁸⁹. O risco de acúmulo de metformina¹ e de acidose⁹⁰ láctica⁹¹ aumenta de acordo com o grau de disfunção renal⁶⁴. Assim, pacientes com níveis de creatinina⁶⁵ acima do limite normal para sua idade não devem receber Janumet®. Em pacientes com idade avançada, Janumet® deve ser titulado cuidadosamente para estabelecer a dose mínima com efeito adequado sobre a glicemia⁹, porque o envelhecimento pode estar associado com redução da função renal⁶⁴. Em pacientes idosos, particularmente ≥ 80 anos de idade, a função renal⁶⁴ deve ser monitorada regularmente.

Antes de iniciar o tratamento com Janumet® e ao menos anualmente a seguir, a função renal⁶⁴ deve ser avaliada e considerada normal.

Nos casos em que é previsto o desenvolvimento de disfunção renal⁶⁴, essa avaliação deve ser mais frequente e Janumet® deve ser descontinuado se houver evidência de comprometimento renal⁶⁴.

Hipoglicemia³⁵ em combinação com uma sulfonilureia ou insulina⁷: como é típico com outros agentes antidiabéticos, quando a sitagliptina foi utilizada em combinação com metformina¹, uma sulfonilureia ou insulina⁷, medicamentos conhecidos por causarem hipoglicemia³⁵, a incidência³⁶ de hipoglicemia³⁵ induzida por sulfonilureia ou insulina⁷ aumentou em relação ao placebo¹¹ em combinação com metformina¹, uma sulfonilureia ou insulina⁷ (veja REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia³⁵ induzida por sulfonilureia ou insulina⁷, uma dose menor de sulfonilureia ou insulina⁷ pode ser considerada (veja POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO).

Fosfato de sitagliptina

Hipoglicemia³⁵ quando sitagliptina é utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina⁷

Nos estudos clínicos de sitagliptina como monoterapia e como parte do tratamento combinado com agentes não conhecidos por causar hipoglicemia³⁵ (isto é, metformina¹ ou um agonista⁶ PPARγ (tiazolidinediona)), as incidências de hipoglicemia³⁵ relatadas com sitagliptina foram semelhantes às observadas em pacientes que recebiam placebo¹¹. Como é típico com outros agentes antidiabéticos, quando a sitagliptina foi utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina⁷, medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia³⁵, a incidência³⁶ de hipoglicemia³⁵ induzida por sulfonilureia ou insulina⁷ aumentou acima da do placebo¹¹ (veja REAÇÕES ADVERSAS). Portanto, para reduzir o risco de hipoglicemia³⁵ induzida por sulfonilureia ou insulina⁷, uma dose menor de sulfonilureia ou insulina⁷ pode ser considerada (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Reações de hipersensibilidade

Após a comercialização, houve relatos de reações de hipersensibilidade graves em pacientes que receberam sitagliptina, um dos componentes de Janumet®. Essas reações incluem anafilaxia⁹², angioedema⁹³ e afecções⁹⁴ cutâneas⁹⁵ exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson⁹⁶. Uma vez que os relatos são voluntários e feitos por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com sitagliptina e, em alguns relatos, após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, deve-se descontinuar o uso de Janumet®, avaliar outras possíveis causas para o evento e instituir outro tratamento para o diabetes³ (veja CONTRAINDICAÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS, Experiência pós-comercialização).

Penfigoide bolhoso

Após a comercialização, houve relatos de casos de penfigoide bolhoso relacionados ao uso de inibidores de DPP-4, que exigiram hospitalização. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperaram com a administração de imunossupressores tópicos ou sistêmicos⁹⁷ e a descontinuação dos inibidores de DPP-4. Oriente os pacientes a relatarem o desenvolvimento de bolhas ou erosões na pele⁹⁸ enquanto estiverem recebendo Janumet®. Em caso de suspeita de penfigoide bolhoso, Janumet® deve ser descontinuado, e deve-se considerar o encaminhamento do paciente ao dermatologista, para que ele receba diagnóstico³² e tratamento apropriados.

Cloridrato de metformina¹

Acidose⁹⁰ láctica⁹¹

A acidose⁹⁰ láctica⁹¹ é uma complicação metabólica rara, porém grave, que pode ocorrer por acúmulo de metformina¹ durante o tratamento com Janumet® (fosfato de sitagliptina /cloridrato de metformina¹); quando ocorre, é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose⁹⁰ láctica⁹¹ também pode ocorrer em associação em várias situações fisiopatológicas, incluindo diabetes³ mellitus, e sempre que houver hipoperfusão e hipoxemia⁹⁹ tecidual. A acidose⁹⁰ láctica⁹¹ é caracterizada pela elevação dos níveis séricos de lactato¹⁰⁰ (> 5 mmol/L¹⁰¹), diminuição do pH, distúrbios eletrolíticos com aumento do intervalo aniônico e aumento da relação lactato¹⁰⁰/piruvato¹⁰². Quando a metformina¹ é considerada causa da acidose⁹⁰ láctica⁹¹, são encontradas concentrações plasmáticas de metformina¹ geralmente > 5 mcg/mL. A incidência³⁶ de acidose⁹⁰ láctica⁹¹ relatada em pacientes que recebem cloridrato de metformina¹ é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos/1.000 pacientes-ano, com aproximadamente 0,015 casos fatais/1.000 pacientes-ano). Em mais de 20.000 pacientes-ano de exposição à metformina¹ em estudos clínicos, não houve relato de acidose⁹⁰ láctica⁹¹. Os casos relatados ocorreram principalmente em pacientes com diabetes³ e insuficiência renal⁴² significativa, incluindo doença renal⁶⁴ intrínseca e hipoperfusão renal⁶⁴, frequente em situações de múltiplos problemas médico-cirúrgicos e múltiplas medicações concomitantes. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁴⁵ com necessidade de manejo farmacológico, em particular com insuficiência cardíaca congestiva⁴⁵ aguda ou instável sob risco de hipoperfusão e hipoxemia⁹⁹, têm risco aumentado de acidose⁹⁰ láctica⁹¹; esse risco aumenta com o grau de disfunção renal⁶⁴ e a idade do paciente. O risco de acidose⁹⁰ láctica⁹¹ pode, portanto, ser significativamente reduzido por meio da monitoração regular da função renal⁶⁴ em pacientes em uso de metformina¹ e do uso da dose mínima eficaz. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado com monitoração cuidadosa da função renal⁶⁴. O tratamento com metformina¹ não deve ser iniciado em pacientes com ≥80 anos de idade, a menos que as medidas da depuração de creatinina⁶⁵ demonstrem que a função renal⁶⁴ não está diminuída, pois esses pacientes são mais susceptíveis ao desenvolvimento de acidose⁹⁰ láctica⁹¹. Além disso, a metformina¹ deve ser imediatamente descontinuada na presença de qualquer condição associada a hipoxemia⁹⁹, desidratação¹⁰³ ou septicemia⁸⁰. Uma vez que o comprometimento da função hepática⁵¹ pode limitar significativamente a capacidade de depurar o lactato¹⁰⁰, a metformina¹ geralmente deve ser evitada em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepatopatia. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, seja aguda ou crônica, quando estiverem utilizando metformina¹, pois o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina¹ no metabolismo⁵⁸ do lactato¹⁰⁰. Além disso, a metformina¹ deve ser temporariamente descontinuada antes de qualquer estudo com utilização de contraste intravascular¹⁰⁴ e de qualquer procedimento cirúrgico.

O início da acidose⁹⁰ láctica⁹¹ frequentemente é sutil e acompanhado somente de sintomas¹⁰⁵ inespecíficos, como mal-estar, mialgias¹⁰⁶, desconforto respiratório, sonolência crescente e desconforto abdominal inespecífico. Pode haver hipotermia¹⁰⁷, hipotensão¹⁰⁸ e bradiarritmias associadas quando a acidose⁹⁰ for mais acentuada. O paciente e o seu médico devem estar cientes da importância de tais sintomas¹⁰⁵ e o paciente deve ser instruído a avisar o médico imediatamente se eles ocorrerem. A metformina¹ deve ser descontinuada até a situação ser esclarecida. Eletrólitos¹⁰⁹ séricos, cetonas, glicemia⁹ e, se indicado, pH sanguíneo, níveis de lactato¹⁰⁰ e mesmo os níveis de metformina¹ sanguíneos podem ser úteis. Uma vez que o paciente esteja estabilizado com qualquer dose de metformina¹, os sintomas¹⁰⁵ gastrointestinais relacionados à metformina¹ que comumente ocorrem no início do tratamento são improváveis. A ocorrência tardia de sintomas¹⁰⁵ gastrointestinais pode ser causada pela acidose⁹⁰ láctica⁹¹ ou por outra doença grave.

Níveis de lactose¹¹⁰ plasmática venosa em jejum acima do limite superior da normalidade, porém menores que 5 mmol/L¹⁰¹, em pacientes que recebem metformina¹ não indicam necessariamente acidose⁹⁰ láctica⁹¹ iminente e podem ser explicados por outros mecanismos, como diabetes³ mal controlado ou obesidade¹¹¹, atividade física vigorosa ou problemas técnicos no manuseio das amostras.

Deve-se suspeitar de acidose⁹⁰ láctica⁹¹ em qualquer paciente com diabetes³ e acidose metabólica⁸¹ sem evidência de cetoacidose (cetonúria¹¹² e cetonemia).

A acidose⁹⁰ láctica⁹¹ é uma emergência¹¹³ médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em pacientes com acidose⁹⁰ láctica⁹¹ que estejam recebendo metformina¹, o fármaco⁶⁶ deve ser descontinuado imediatamente e medidas de suporte gerais devem ser instituídas imediatamente. Uma vez que o cloridrato de metformina¹ é dialisável (com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas), a hemodiálise⁶⁸ imediata é recomendada para correção da acidose⁹⁰ e para remover a metformina¹ acumulada. Tais medidas frequentemente resultam em pronta reversão dos sintomas¹⁰⁵ e recuperação (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Hipoglicemia³⁵

A hipoglicemia³⁵ não ocorre em pacientes que utilizem somente metformina¹ sob circunstâncias normais, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica for deficiente, quando exercícios vigorosos não forem compensados por suplementação¹¹⁴ calórica, durante uso concomitante de outros agentes antidiabéticos (como sulfonilureias³⁹ e insulina⁷) ou etanol. Idosos, debilitados ou pacientes malnutridos e aqueles com insuficiência¹¹⁵ adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica são particularmente susceptíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia³⁵ pode ser mal reconhecida em idosos e em pessoas que estão tomando fármacos bloqueadores β-adrenérgicos¹¹⁶.

Uso concomitante com medicamentos que podem afetar a função renal⁶⁴ ou a distribuição da metformina¹

Medicamento(s) concomitante(s) que podem afetar a função renal⁶⁴ ou resultar em alterações hemodinâmicas significativas ou que podem interferir com a distribuição da metformina¹, como compostos catiônicos eliminados por secreção tubular renal⁶⁴ (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Cloridrato de metformina¹), devem ser utilizados com cuidado.

Estudos radiológicos que envolvem o uso intravascular¹⁰⁴ de materiais de contraste iodado (como urografia¹¹⁷ excretória, colangiografia¹¹⁸ intravenosa, angiografia¹¹⁹ e tomografia de varredura computadorizada [TC] com contraste intravascular¹⁰⁴): estudos com contrastes intravasculares¹²⁰ de material iodado podem causar alteração aguda da função renal⁶⁴ e foram associados à acidose⁹⁰ láctica⁹¹ em pacientes que recebem metformina¹ (veja CONTRAINDICAÇÕES). Consequentemente, quando um desses estudos estiver planejado, Janumet® deve ser temporariamente descontinuado antes ou no momento do procedimento, suspenso durante as 48 horas subsequentes e reinstituído somente após a função renal⁶⁴ ter sido reavaliada e considerada normal.

Condições de hipóxia¹²¹

Choque⁷⁶ cardiovascular de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva⁴⁵, infarto⁷⁷ agudo⁷⁸ do miocárdio⁷⁹ e outras afecções⁹⁴ caracterizadas por hipoxemia⁹⁹ foram associadas à acidose⁹⁰ láctica⁹¹ e também podem causar azotemia pré-renal⁶⁴. Se tais eventos ocorrerem em pacientes que recebem Janumet®, o fármaco⁶⁶ deve ser imediatamente descontinuado.

Procedimentos cirúrgicos

O uso de Janumet® deve ser temporariamente suspenso antes de qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores, não associados a restrição de alimentos ou líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral tenha sido retomada e a função renal⁶⁴ avaliada e considerada normal.

Ingestão de álcool

Sabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina¹ no metabolismo⁵⁸ do lactato¹⁰⁰. Consequentemente, os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto estiverem recebendo Janumet®. Comprometimento da função hepática⁵¹: uma vez que a função hepática⁵¹ diminuída foi associada com alguns casos de acidose⁹⁰ láctica⁹¹, Janumet® deve geralmente ser evitado por pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática⁵¹.

Vitamina¹²² B12

Em estudos clínicos controlados de metformina¹ com 29 semanas de duração, foi observada diminuição das concentrações séricas de vitamina¹²² B12, que eram previamente normais, para níveis abaixo do normal, sem manifestação clínica, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal diminuição, possivelmente por interferência na absorção de B12 mediada pelo fator intrínseco¹²³, é, entretanto, muito raramente associada a anemia¹²⁴ e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação de metformina¹ ou a suplementação¹¹⁴ de vitamina¹²² B12. Recomenda-se avaliação anual dos parâmetros hematológicos para pacientes⁵ que recebem Janumet® e qualquer anormalidade observada deve ser apropriadamente investigada e manejada.

Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina¹²² B12 ou cálcio) parecem ser predispostos ao desenvolvimento de níveis abaixo do normal de vitamina¹²² B12. Nesses pacientes, pode ser útil a avaliação rotineira da vitamina¹²² B12, a intervalos de 2-3 anos.

Alteração de estado clínico de pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 previamente controlado

Um paciente com diabetes³ mellitus tipo 2 bem controlado previamente com Janumet® que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente doenças vagas ou obscuras) deve ser avaliado imediatamente quanto à evidência de cetoacidose ou acidose⁹⁰ láctica⁹¹. A avaliação deve incluir eletrólitos¹⁰⁹ e cetonas séricos, glicemia⁹ e, se indicado, pH sanguíneo, lactato¹⁰⁰, piruvato¹⁰² e avaliação da concentração sérica de metformina¹. Se ocorrer qualquer forma de acidose⁹⁰, Janumet® deve ser imediatamente interrompido e outras medidas corretivas apropriadas devem ser implementadas.

Descontrole da glicemia⁹

Quando um paciente estabilizado em qualquer esquema antidiabético é exposto a situações de estresse, como febre¹²⁵, trauma, infecção¹²⁶ ou cirurgia, pode ocorrer descontrole temporário do controle glicêmico. Nessas ocasiões, pode ser necessário interromper a administração de Janumet® e administrar temporariamente insulina⁷. Janumet® pode ser reinstituído após a resolução do episódio agudo⁷⁸.

Gravidez¹²⁷

Categoria de risco B – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiência em animais não foram encontrados riscos, mas foram encontrados efeitos colaterais¹²⁸ que não foram confirmados nas mulheres, especialmente durante o último trimestre de gravidez¹²⁷.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas com Janumet® ou seus componentes, portanto não se conhece a segurança de Janumet® nessa população. O uso de Janumet®, assim como outros agentes antidiabéticos orais⁴⁸, não é recomendado na gravidez¹²⁷.

Não existem estudos em animais com a combinação de componentes presentes em Janumet® para avaliar efeitos na reprodução¹²⁹. Os seguintes dados são baseados nos achados de estudos com sitagliptina ou metformina¹ individualmente.

Fosfato de sitagliptina: a sitagliptina não foi teratogênica¹³⁰ para ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou para coelhos que receberam até 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana, com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Em ratos, observou-se discreto aumento da incidência³⁶ de malformações¹³¹ das costelas¹³² fetais (ausência, hipoplasia¹³³ e costelas¹³² flutuantes) com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição em humanos, com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg/dia, foi observada discreta redução do peso corporal médio pré-desmame em ambos os sexos e ganho de peso corporal pós- desmame em machos. No entanto, estudos de reprodução¹²⁹ animal nem sempre são preditivos da resposta humana.

Cloridrato de metformina¹: a metformina¹ não foi teratogênica¹³⁰ em ratos e coelhos com doses de até 600 mg/kg/dia. Essa exposição representa cerca de 2-6 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos, de 2.000 mg, com base nas comparações da área de superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou que a placenta é uma barreira parcial à metformina¹.

Lactação¹³⁴

Não foram conduzidos estudos em animais lactantes¹³⁵ com a combinação dos componentes de Janumet®. Em estudos conduzidos com os componentes isoladamente, a sitagliptina e a metformina¹ foram excretadas no leite de ratas lactantes¹³⁵. Não se sabe se a sitagliptina é excretada no leite humano, portanto, Janumet® não deve ser utilizado por uma mulher que esteja amamentando.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Janumet® em pacientes pediátricos com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Uma vez que a sitagliptina e a metformina¹ são substancialmente excretadas pelos rins⁸⁹ e o envelhecimento pode estar associado à redução da função renal⁶⁴, Janumet® deve ser usado com cautela à medida que a idade aumenta. A seleção das doses deve ser feita com cautela e baseada no monitoramento cuidadoso e regular da função renal⁶⁴ (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Monitoramento da Função Renal⁶⁴).

Fosfato de sitagliptina: nos estudos clínicos, a segurança e a eficácia de Janumet® em idosos (≥ 65 anos de idade) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade).

Cloridrato de metformina¹: estudos clínicos controlados com metformina¹ não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens, embora outros experimentos clínicos relatados não tenham mostrado diferença na resposta entre pacientes idosos e mais jovens. Sabe-se que a metformina¹ é substancialmente excretada pelos rins⁸⁹ e, uma vez que o risco de reações adversas graves com esse fármaco⁶⁶ é maior em pacientes com função renal⁶⁴ diminuída, a metformina¹ deve ser utilizada somente por pacientes com função renal⁶⁴ normal (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Insuficiência hepática⁶⁹

Fosfato de sitagliptina: em pacientes com insuficiência hepática⁶⁹ moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC⁶⁷ média e a C_máx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados sadios, após administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática⁶⁹ grave (escore de Child-Pugh > 9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal⁶⁴, não se espera que a insuficiência hepática⁶⁹ grave afete a farmacocinética da sitagliptina.

Cloridrato de metformina¹: não foram conduzidos estudos de farmacocinética da metformina¹ em pacientes com insuficiência hepática⁶⁹.

Insuficiência renal⁴²

Janumet® não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência renal⁴² (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Dirigir e operar máquinas

No foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos de Janumet® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não se espera que Janumet® afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Janumet® pode ser usado com ou sem alimentos.

Sitagliptina e metformina¹

A administração concomitante de doses múltiplas de sitagliptina (50 mg) e metformina¹ (1.000 mg) administradas duas vezes ao dia não alterou significativamente a farmacocinética de nenhuma delas (sitagliptina ou metformina¹) em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2. Estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa não foram realizados com Janumet®, embora tenham sido conduzidos com os componentes individuais de Janumet®, sitagliptina e metformina¹.

Fosfato de sitagliptina

Nos estudos de interação medicamentosa, a sitagliptina não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes fármacos: metformina¹, rosiglitazona, glibenclamida, sinvastatina, varfarina e anticoncepcionais orais. Com base nesses dados, a sitagliptina não inibe as isoenzimas do sistema do citocromo P450 3A4, 2C8 ou 2C9. Com base nos dados in vitro, também não é esperado que a sitagliptina iniba as isoenzimas do sistema do citocromo P450 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induza a isoenzima 3A4. Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2. Medicamentos coadministrados não apresentaram um efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética da sitagliptina. Os medicamentos avaliados foram os que são comumente administrados a pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2, incluindo agentes hipolipemiantes (por exemplo, estatinas, fibratos, ezetimiba), antiagregantes plaquetários (por exemplo, clopidogrel), anti-hipertensivos (por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina, betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, hidroclorotiazida), analgésicos¹³⁶ e anti- inflamatórios não esteroidais (por exemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxibe), antidepressivos (por exemplo, bupropiona, fluoxetina, sertralina), anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina), inibidores de bomba de próton (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) e medicamentos para disfunção erétil (por exemplo, sildenafila).

Houve discreto aumento na área sob a curva (AUC⁶⁷, 11%) e na média da concentração máxima do fármaco⁶⁶ (C_máx, 18%) da digoxina quando coadministrado com sitagliptina; esses aumentos não parecem ser clinicamente significativos. Os pacientes em tratamento com digoxina devem ser monitorados de forma apropriada. A AUC⁶⁷ e a C_máx a sitagliptina aumentaram aproximadamente 29% e 68%, respectivamente, em indivíduos que receberam a coadministração por via oral de uma dose única de 100 mg de sitagliptina e uma dose única de 600 mg de ciclosporina, um potente inibidor da glicoproteína P. As alterações observadas na farmacocinética da sitagliptina não parecem ser clinicamente significativas.

Cloridrato de metformina¹

Glibenclamida: em um estudo de interação medicamentosa que utilizou dose única dos medicamentos em pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2, a coadministração de metformina¹ e glibenclamida não resultou em qualquer alteração na farmacocinética ou farmacodinâmica da metformina¹. Foram observadas diminuições na AUC⁶⁷ e na C_máx da glibenclamida, altamente variáveis. O fato de o estudo ter sido com dose única e a falta de correlação entre os níveis séricos de glibenclamida e os efeitos farmacodinâmicos tornam incerto o significado clínico dessa interação.

Furosemida: em um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina¹ e furosemida em indivíduos sadios, foi demonstrado que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os componentes foram afetados pela administração concomitante. A furosemida aumentou a C_máx da metformina¹ no plasma⁵⁷ e no sangue²⁹ em 22% e a AUC⁶⁷ no sangue²⁹ em 15%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal⁶⁴ da metformina¹. Quando administrado com metformina¹, a C_máx e a AUC⁶⁷ da furosemida foi 31% e 12% menor, respectivamente, do que quando administrada isoladamente e a meia-vida terminal foi diminuída em 32%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal⁶⁴ da furosemida. Não há informação disponível sobre a interação de metformina¹ e furosemida, coadministradas cronicamente.

Nifedipina: um estudo de interação medicamentosa com dose única de metformina¹-nifedipina em indivíduos sadios demonstrou que a coadministração da nifedipina aumentou a C_máx e a AUC⁶⁷ em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade excretada na urina⁵⁹. A Tmáx e a meia-vida não foi afetada. A nifedipina parece aumentar a absorção da metformina¹. A metformina¹ exerce efeitos mínimos na nifedipina.

Fármacos catiônicos: fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) eliminados por secreção tubular renal⁶⁴ teoricamente têm potencial para interagir com a metformina¹ pela competição por sistemas de transporte tubular renal⁶⁴ comuns. Tal interação entre a metformina¹ e cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis, tanto em dose única como em múltiplas doses, em estudos de interação metformina¹-cimetidina, com aumento de 60% no pico da metformina¹ plasmática e na concentração sanguínea total e aumento de 40% na AUC⁶⁷ da metformina¹ no plasma⁵⁷ e no sangue²⁹ total. Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina¹ não exerceu efeito na farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para cimetidina), recomenda-se monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de Janumet® e/ou do fármaco⁶⁶ catiônico para pacientes⁵ que estão tomando medicamentos catiônicos excretados pelo sistema secretório tubular proximal¹³⁷ renal⁶⁴.

Outros: determinados fármacos tendem a causar hiperglicemia²⁰ e podem levar ao descontrole glicêmico. Esses incluem tiazidas e outros diuréticos⁷³, corticosteroides, fenotiazinas, hormônios tireoidianos, estrogênios, anticoncepcionais orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando tais fármacos são administrados a pacientes em uso de Janumet®, o paciente deve ser rigorosamente observado para manter controle glicêmico adequado.

Em voluntários sadios, a farmacocinética da metformina¹ e do propranolol e da metformina¹ e do ibuprofeno não foram afetadas quando coadministrados em estudos de interação com dose única.

A ligação da metformina¹ às proteínas⁵⁵ plasmáticas é insignificante e, consequentemente, é pouco provável a interação com fármacos altamente ligados a essas proteínas⁵⁵, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, em comparação com as sulfonilureias³⁹, que se ligam extensivamente as proteínas⁵⁵ séricas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15ºC e 30ºC). Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

• Janumet® 50 mg/500 mg: comprimido revestido, de cor rosa claro, com formato de cápsula, com "575" gravado em uma face¹³⁸.
• Janumet® 50 mg/850 mg: comprimido revestido, de cor rosa, com formato de cápsula, com "515" gravado em uma face¹³⁸.
• Janumet® 50 mg/1.000 mg: comprimido revestido, de cor vermelha, com formato de cápsula, com "577" gravado em uma face¹³⁸.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Geral

A posologia do tratamento antidiabético com Janumet® deve ser individualizada com base no esquema terapêutico atual, na eficácia e na tolerabilidade, desde que não exceda a dose diária máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina e 2.000 mg de metformina¹.

Em geral, Janumet® deve ser administrado duas vezes ao dia durante as refeições, com aumento gradual da dose, para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais relacionados à metformina¹.

Posologias recomendadas

A dose inicial de Janumet® deve ser baseada no esquema terapêutico atual. Janumet® deve ser administrado duas vezes ao dia, durante as refeições. As seguintes doses estão disponíveis:

• 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina¹;
• 50 mg de sitagliptina/850 mg de cloridrato de metformina¹;
• 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina¹.

Como terapia inicial

Para pacientes⁵ com diabetes³ mellitus tipo 2 cuja hiperglicemia²⁰ não é controlada adequadamente somente com dieta e exercícios, a dose inicial recomendada de Janumet® é de 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina¹ duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina¹, duas vezes ao dia.

Para pacientes⁵ não controlados adequadamente com metformina¹ em monoterapia

Para pacientes⁵ não controlados adequadamente somente com metformina¹, a dose inicial usual de Janumet® deve ser igual a uma dose de 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg) de sitagliptina mais a dose de metformina¹ já utilizada.

Para pacientes⁵ não controlados adequadamente com sitagliptina em monoterapia

Para pacientes⁵ não controlados adequadamente somente com sitagliptina, a dose inicial usual de Janumet® deve ser de 50 mg de sitagliptina/500 mg de cloridrato de metformina¹ duas vezes ao dia. Essa dose pode ser titulada até 50 mg de sitagliptina/1.000 mg de cloridrato de metformina¹, duas vezes ao dia. A sitagliptina em monoterapia, com dose ajustada para insuficiência renal⁴², não deve ser substituída por Janumet® (veja CONTRAINDICAÇÕES).

Para pacientes⁵ que substituirão o tratamento com sitagliptina e metformina¹ isoladamente pela coadministração

Para pacientes⁵ que passarão a receber a coadministração de sitagliptina e metformina¹, Janumet® pode ser iniciado com as doses de sitagliptina e metformina¹ já usadas pelo paciente.

Para pacientes⁵ não controlados adequadamente com terapia de combinação dupla com dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina¹ ou uma sulfonilureia

A dose inicial usual de Janumet® deve ser de 50 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 100 mg). Na determinação da dose inicial

do componente metformina¹, o grau do controle glicêmico do paciente e a dose atual (se houver) de metformina¹ devem ser consideradas. Deve ser considerado o escalonamento gradual da dose para reduzir os eventos adversos gastrintestinais (GI) associados à metformina¹. Os pacientes atualmente tomando ou começando a tomar uma sulfonilureia podem precisar reduzir as doses de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia³⁵ induzida pela sulfonilureia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Para pacientes⁵ inadequadamente controlados com terapia de combinação dupla com quaisquer dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina¹ ou um agonista⁶ de PPARγ (isto é, tiazolidinedionas)

A dose inicial usual de Janumet® deve proporcionar que a sitagliptina seja administrada como 50 mg 2x/dia (100 mg de dose diária total). Na determinação da dose inicial do componente metformina¹, o grau do controle glicêmico e a dose atual de metformina¹ (se houver) devem ser consideradas. Escalonamento gradual da dose para reduzir as reações adversas gastrintestinais (GI) associadas à metformina¹ deve ser considerado.

Pacientes em terapia de combinação dupla com quaisquer dois dos três agentes antidiabéticos a seguir: sitagliptina, metformina¹ ou insulina⁷

A dose inicial usual de Janumet® deve proporcionar que a sitagliptina seja administrada como 50 mg 2x/dia (100 mg de dose diária total). Na determinação da dose inicial do componente metformina¹, o grau de controle glicêmico e a dose atual de metformina¹ (se houver) devem ser consideradas. Escalonamento gradual da dose para reduzir as reações adversas gastrintestinais (GI) associadas à metformina¹ deve ser considerado. Pacientes atualmente recebendo ou iniciando a terapia com insulina⁷ podem requerer doses menores de insulina⁷ para reduzir o risco de hipoglicemia³⁵ (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não foram realizados estudos para avaliar especificamente a segurança e a eficácia de Janumet® em pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos e que trocaram para Janumet®. Qualquer mudança no tratamento do diabetes tipo 2⁸ deve ser feita com cautela e monitoramento apropriado, pois podem ocorrer alterações no controle glicêmico.

REAÇÕES ADVERSAS

Em estudos clínicos controlados com placebo¹¹, que envolveram pacientes com diabetes³ mellitus tipo 2 em monoterapia com metformina¹, a adição de 100 mg de fosfato de sitagliptina uma vez ao dia foi bem tolerada. A incidência³⁶ global de efeitos adversos relatada em pacientes em uso de sitagliptina e metformina¹ foi semelhante à relatada em pacientes em uso de placebo¹¹ e metformina¹.

Terapia de combinação com sitagliptina e metformina¹

Terapia inicial

Em um estudo fatorial de 24 semanas, controlado com placebo¹¹, de terapia inicial com sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina¹ 500 ou 1.000 mg duas vezes ao dia, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ≥1% dos pacientes que receberam a terapia de combinação (e maior que em pacientes que receberam placebo¹¹) são mostradas na Tabela 7.

Tabela 7: Terapia inicial com combinação de sitagliptina e metformina¹: reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ≥1% dos pacientes que receberam a terapia de combinação (e maior que em pacientes que receberam placebo¹¹)^†

	Número de pacientes (%)
	Placebo11	Sitagliptina 100 mg 1x/dia	Metformina1 500 ou 1.000 mg 2x/dia††	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina1 500 ou 1.000 mg 2x/dia††
	N = 176	N = 179	N = 364	N = 372
Diarreia139	2 (1,1)	0 (0,0)	12 (3,3)	13 (3,5)
Náuseas140	1 (0,6)	0 (0,0)	9 (2,5)	6 (1,6)
Dispepsia141	0 (0,0)	0 (0,0)	4 (1,1)	5 (1,3)
Flatulência	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (0,5)	5 (1,3)
Vômitos142	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,3)	4 (1,1)
Cefaleia143	0 (0,0)	1 (0,6)	4 (1,1)	5 (1,3)
Hipoglicemia35	0 (0,0)	1 (0,6)	2 (0,5)	4 (1,1)

^† População de intenção de tratar.

^†† Dados agrupados para os pacientes que receberam as doses menor e maior de metformina¹.

Terapia de adição à metformina¹

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo¹¹, de sitagliptina adicionada à terapia em andamento com metformina¹, 464 pacientes que recebiam metformina¹ associaram 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia e 237 pacientes receberam placebo¹¹ e metformina¹. O único evento adverso relacionado à medicação relatado a uma incidência³⁶ ≥1% em pacientes que receberam sitagliptina e metformina¹ foram náuseas¹⁴⁰ (100 mg de sitagliptina e metformina¹, 1,1% placebo¹¹ e metformina¹, 0,4%).

Hipoglicemia³⁵ e eventos adversos gastrintestinais

Nos estudos controlados com placebo¹¹ da terapia de combinação com sitagliptina e metformina¹, a incidência³⁶ de hipoglicemia³⁵ (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) relatada em pacientes tratados com a combinação da sitagliptina e metformina¹ foi similar à relatada para pacientes⁵ tratados com metformina¹ e placebo¹¹. As incidências de reações adversas gastrintestinais pré-especificadas em pacientes tratados com a combinação de sitagliptina e metformina¹ foram similares às relatadas para pacientes⁵ tratados somente com metformina¹. Veja Tabela 8.

Tabela 8: Hipoglicemia³⁵ e reações adversas gastrintestinais e intestinais pré-especificadas (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) relatadas em pacientes que receberam a terapia de combinação†

	Número de pacientes (%)
	Estudo de sitagliptina e metformina1 como terapia inicial				Estudo de sitagliptina como terapia adjuvante à metformina1
	Placebo11	Sitagliptina 100 mg 1x/dia	Metformina1 500 ou 1.000 mg 2x/dia††	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina1 500 ou 1.000 mg 2x/dia††	Placebo11 + metformina1 ≥ 1.500 mg diariamente	Sitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina1 ≥1.500 mg diariamente
	N = 176	N = 179	N = 364	N = 372	N= 237	N= 464
Hipoglicemia35	1 (0,6)	1 (0,6)	3 (0,8)	6 (1,6)	5 (2,1)	6 (1,3)
Diarreia139	7 (4,0)	5 (2,8)	28 (7,7)	28 (7,5)	6 (2,5)	11 (2,4)
Náuseas140	2 (1,1)	2 (1,1)	20 (5,5)	18 (4,8)	2 (0,8)	6 (1,3)
Vômitos142	1 (0,6)	0 (0,0)	2 (0,5)	8 (2,1)	2 (0,8)	5 (1,1)
Dor abdominal†	4 (2,3)	6 (3,4)	14 (3,8)	11( 3,0)	9 (3,8)	10 (2,2)

^† No estudo da terapia inicial, desconforto abdominal foi incluído com dor abdominal.

^†† Dados agrupados para os pacientes que receberam as doses menor e maior de metformina¹.

Em todos os estudos, as reações adversas de hipoglicemia³⁵ foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia³⁵ sintomática¹⁴⁴; uma medida concomitante de glicemia⁹ não foi exigida.

Sitagliptina em combinação com metformina¹ e uma sulfonilureia

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo¹¹, de sitagliptina 100 mg diariamente adicionada ao tratamento de combinação em andamento com glimepirida³⁰ ≥4 mg ao dia e metformina¹ ≥1.500 mg ao dia, as reações adversas relacionadas ao tratamento relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=116) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo¹¹ (N=113) foram hipoglicemia³⁵ (sitagliptina, 13,8%; placebo¹¹, 0,9%) e constipação¹⁴⁵ (1,7%, 0,0%).

Sitagliptina em combinação com metformina¹ e um agonista⁶ de PPARγ

Em um estudo controlado com placebo¹¹, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina¹ e rosiglitazona, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas até a semana 18 (análise primária) em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=170) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo¹¹ (N=92) foram: cefaleia¹⁴³ (sitagliptina, 2,4%; placebo¹¹, 0,0%), diarreia¹³⁹ (1,8%, 1,1%), náuseas¹⁴⁰ (1,2%, 1,1%), hipoglicemia³⁵ (1,2%, 0,0%), e vômitos¹⁴² (1,2%, 0,0%). Na semana 54, as reações adversas relacionadas ao medicamento relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo¹¹ foram: cefaleia¹⁴³ (2,4%, 0,0%), hipoglicemia³⁵ (2,4%, 0,0%), infecção¹²⁶ do trato respiratório superior (1,8%, 0,0%), náuseas¹⁴⁰ (1,2%, 1,1%), tosse (1,2%, 0,0%), infecção¹²⁶ cutânea¹⁴⁶ fúngica¹⁴⁷ (1,2%, 0,0%), edema¹⁴⁸ periférico (1,2%, 0,0%) e vômitos¹⁴² (1,2%, 0,0%).

Sitagliptina em combinação com metformina¹ e insulina⁷

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo¹¹, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação já em andamento com metformina¹ ≥1.500 mg diariamente e insulina⁷, a única reação adversa relatada em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=229) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo¹¹ (N=233) foi hipoglicemia³⁵ (sitagliptina, 10,9%; placebo¹¹, 5,2%).

Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais¹⁴⁹ ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) com a combinação de sitagliptina e metformina¹.

Pancreatite⁸⁵

Em uma análise combinada de 19 estudos clínicos duplo-cegos que incluiu dados de 10.246 pacientes distribuídos de forma randômica para receber sitagliptina 100 mg/dia (N = 5.429) ou controle correspondente (ativo ou placebo¹¹) (N = 4.817), a incidência³⁶ de pancreatite⁸⁵ aguda não adjudicada foi de 0,1 por 100 paciente-anos em cada grupo (4 pacientes com um evento em 4.708 paciente-anos para o grupo da sitagliptina e 4 pacientes com um evento em 3.942 paciente-anos para o grupo controle). Veja também Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS, a seguir (Veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite⁸⁵).

Reações adversas com sitagliptina

Não houve nenhuma reação adversa relacionada ao medicamento relatada que tenha ocorrido com uma incidência³⁶ ≥1% em pacientes recebendo sitagliptina.

A incidência³⁶ global de hipoglicemia³⁵ em pacientes que receberam sitagliptina associada a metformina¹ foi semelhante à observada com placebo¹¹ mais metformina¹ (100 mg de sitagliptina e metformina¹, 1,3%; placebo¹¹ e metformina¹, 2,1%). A incidência³⁶ de eventos adversos gastrintestinais selecionados em pacientes que receberam sitagliptina e metformina¹ também foi semelhante à observada com placebo¹¹ e metformina¹: náuseas¹⁴⁰ (sitagliptina e metformina¹, 1,3%; placebo¹¹ e metformina¹, 0,8%), vômitos¹⁴² (1,1%, 0,8%), dor abdominal (2,2%, 3,8%) e diarreia¹³⁹ (2,4% e 2,5%).

A incidência³⁶ de eventos adversos laboratoriais foi semelhante entre os pacientes que receberam sitagliptina e metformina¹ (7,6%) em comparação à observada em pacientes que receberam placebo¹¹ e metformina¹ (8,7%). Não foram observadas alterações clinicamente significativa nos sinais vitais¹⁴⁹ ou no ECG (inclusive no intervalo QTc) com o tratamento com sitagliptina e metformina¹.

Os eventos adversos mais comuns (> 5%) causados pela introdução da metformina¹ foram diarreia¹³⁹, náuseas¹⁴⁰/vômitos¹⁴², flatulência, desconforto abdominal, indigestão, astenia¹⁵⁰ e cefaleia¹⁴³.

Sitagliptina em combinação com metformina¹ e um agonista⁶ de PPAR:

Em um estudo controlado com placebo¹¹, de sitagliptina 100 mg/dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina¹ e rosiglitazona (sitagliptina, N=170; placebo¹¹, N=92), os eventos adversos relatados independentemente da avaliação de causalidade até a semana 18 (ponto de avaliação primário) em ≥5% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo¹¹ foram: infecção¹²⁶ do trato respiratório superior (sitagliptina, 5,9%; placebo¹¹, 5,4%) e nasofaringite (5,3%, 4,3%). Na semana 54, os eventos adversos relatados independentemente da avaliação de causalidade em ≥5% dos pacientes tratados com sitagliptina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo¹¹ foram: infecção¹²⁶ do trato respiratório superior (sitagliptina, 16,5%; placebo¹¹, 6,5%), nasofaringite (10,6%, 9,8%), edema¹⁴⁸ periférico (8,8%, 5,4%) e cefaleia¹⁴³ (5,9%, 4,3%).

Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais¹⁴⁹ ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) com a combinação de sitagliptina e metformina¹.

Sitagliptina em combinação com metformina¹ e insulina⁷

Em um estudo de 24 semanas, controlado com placebo¹¹, de sitagliptina 100 mg ao dia adicionada ao tratamento de combinação em andamento com metformina¹ ≥1.500 mg/dia e insulina⁷, a única reação adversa relacionada ao medicamento relatada em ≥1% dos pacientes tratados com sitagliptina (N=229) e mais comumente que em pacientes tratados com placebo¹¹ (N=233) foi hipoglicemia³⁵ (sitagliptina, 10,9%; placebo¹¹, 5,2%).

Experiência pós-comercialização:

Foram identificadas reações adversas adicionais durante o uso pós-comercialização de Janumet® ou sitagliptina, um dos componentes de Janumet®. Essas reações foram relatadas quando Janumet® ou sitagliptina foram utilizados isoladamente e/ou em combinação com outros agentes antidiabéticos. Uma vez que os relatos são voluntários e feitos por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer relação causal com a exposição ao medicamento. As reações de hipersensibilidade relatadas foram anafilaxia⁹², angioedema⁹³, erupção¹⁵¹ cutânea¹⁴⁶, urticária¹⁵², vasculite¹⁵³ cutânea¹⁴⁶ e condições cutâneas⁹⁵ exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson⁹⁶ (veja CONTRAINDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Fosfato de sitagliptina, Reações de hipersensibilidade); pancreatite⁸⁵ aguda, incluindo pancreatite⁸⁵ necrosante⁸⁷ e hemorrágica⁸⁶ fatal e não-fatal (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Pancreatite⁸⁵); piora na função renal⁶⁴, incluindo insuficiência renal⁴² aguda (algumas vezes com necessidade de diálise¹⁵⁴); penfigoide bolhoso (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Penfigoide bolhoso); infecção¹²⁶ do aparelho respiratório¹⁵⁵ superior; nasofaringite; constipação¹⁴⁵; vômitos¹⁴²; cefaleia¹⁴³; artralgia¹⁵⁶; mialgia¹⁵⁷; dor nas extremidades; dor nas costas¹⁵⁸; prurido¹⁵⁹.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS

O estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluiu 7.332 pacientes tratados com sitagliptina 100 mg diariamente (ou 50 mg diariamente, se a taxa basal de filtração glomerular estimada [eGFR] era de ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²) e 7.339 pacientes que receberam placebo¹¹ na população com intenção de tratar. Ambos os tratamentos foram adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da Hb_A1c¹³ conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. A população do estudo incluiu um total de 2.004 pacientes ≥ 75 anos de idade (970 tratados com sitagliptina e 1.034 que receberam placebo¹¹). A incidência³⁶ geral de eventos adversos graves em pacientes que receberam sitagliptina foi semelhante a em pacientes que receberam placebo¹¹. A avaliação de complicações relacionadas à diabetes³ pré-especificadas revelou incidências semelhantes entre os grupos, incluindo infecções¹⁶⁰ (18,4% dos pacientes tratados com sitagliptina e 17,7% dos pacientes que receberam placebo¹¹) e insuficiência renal⁴² (1,4% dos pacientes tratados com sitagliptina e 1,5% dos que receberam placebo¹¹). O perfil de evento adverso em pacientes ≥ 75 anos de idade foi geralmente semelhante ao da população geral.

Na população de ITT, entre os pacientes que estavam usando insulina⁷ e/ou sulfonilureia na condição basal, a incidência³⁶ de hipoglicemia³⁵ grave foi de 2,7% em pacientes tratados com sitagliptina e de 2,5% em pacientes que receberam placebo¹¹; entre os pacientes que não estavam usando insulina⁷ e/ou sulfonilureia na condição basal, a incidência³⁶ de hipoglicemia³⁵ grave foi de 1,0% em pacientes tratados com sitagliptina e de 0,7% nos que receberam placebo¹¹. A incidência³⁶ de eventos de pancreatite⁸⁵ confirmados por adjudicação foi de 0,3% em pacientes tratados com sitagliptina e de 0,2% em pacientes que receberam placebo¹¹. A incidência³⁶ de eventos malignos confirmados por adjudicação foi de 3,7% em pacientes tratados com sitagliptina e de 4,0% nos que receberam placebo¹¹.

Achados de exames laboratoriais

Fosfato de sitagliptina: A incidência³⁶ de eventos adversos laboratoriais foi similar em pacientes tratados com sitagliptina e metformina¹ (7,6%) comparada a pacientes tratados com placebo¹¹ e metformina¹ (8,7%). Além disso, em muitos, mas não em todos os estudos, foi observado discreto aumento no número de leucócitos¹⁶¹ (aproximadamente 200 células¹⁵/microL de diferença versus placebo¹¹; número médio de leucócitos¹⁶¹ no período basal de aproximadamente 6.600 células¹⁵/microL), decorrente de pequeno aumento de neutrófilos¹⁶². Esta observação foi detectada em muitos, mas não em todos os estudos. Essas alterações nos parâmetros laboratoriais não são consideradas clinicamente importantes.

Cloridrato de metformina¹: em estudos clínicos controlados com metformina¹ e duração de 29 semanas, foi observada diminuição dos níveis séricos de vitamina¹²² B12 que eram previamente normais para níveis abaixo do normal, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal decréscimo, possivelmente causado pela interferência na absorção da vitamina¹²² B12 via fator intrínseco¹²³, é, entretanto, muito raramente associado à anemia¹²⁴ e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina¹ ou com a suplementação¹¹⁴ de vitamina¹²² B12 (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Cloridrato de metformina¹).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica¹⁶³ no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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