Targocid

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Targocid®
teicoplanina
Injetável 200 mg e 400 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Pó liófilo injetável
Embalagem com 1 frasco-ampola acompanhado de 1 ampola de diluente

USO INTRAVENOSO OU INTRAMUSCULAR
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Targocid® 200 mg contém:

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio.
Cada ampola de solução diluente contém 3 mL de água para injeção¹.

Cada frasco-ampola de Targocid® 400 mg contém:

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio.
Cada ampola de solução diluente contém 3 mL de água para injeção¹.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Targocid está indicado no tratamento de infecções³ causadas por bactérias gram-positivas sensíveis, incluindo aquelas resistentes a outros antibióticos tais como meticilina e as cefalosporinas: endocardite⁴, septicemia⁵, infecções³ osteoarticulares, infecções³ do trato respiratório inferior, infecções³ de pele⁶ e tecidos moles, infecções³ urinárias e peritonite⁷ associada à diálise peritoneal⁸ crônica ambulatorial.

Também está indicado no tratamento de infecções³ em pacientes alérgicos às penicilinas ou cefalosporinas.

Pode ser usado por via oral no tratamento de diarreia⁹ associada ao uso de antibiótico, incluindo colite¹⁰ pseudomembranosa causada por Clostridium difficile.

Pode ser utilizado para profilaxia em pacientes nos quais a infecção¹¹ por microrganismos gram-positivos pode ser perigosa (por exemplo, em pacientes que necessitam de cirurgia dental ou ortopédica).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Foi demonstrado que a teicoplanina é eficaz no tratamento da endocardite⁴ causada por organismos gram-positivos. (Davey & Williams, 1991; Presterl et al, 1993; Martino et al, 1989; Leport et al, 1989; Venditti et al, 1992).

A teicoplanina foi tão eficaz quanto outros agentes no tratamento de diarreia⁹ associada ao Clostridium difficile (CDAD). A taxa de recidiva¹² no grupo que recebeu teicoplanina foi baixa. Cento e dezenove pacientes foram randomizados para receber ácido fusídico, metronidazol, teicoplanina ou vancomicina para o tratamento de CDAD. A dose de teicoplanina foi de 400 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias. A taxa de cura foi de 96% para teicoplanina, 93% para o ácido fusídico, 94% para o metronidazol e 94% para a vancomicina. A porcentagem de pacientes em recidiva¹² foi de 7% com teicoplanina, 28% com ácido fusídico, 16% com metronidazol e 16% com vancomicina (Wenisch et al, 1996).

Houve uma redução no número de infecções³ no local de inserção e de septicemia⁵ gram-positiva relacionada a cateteres com a terapia com teicoplanina em comparação a terapia sem teicoplanina em um estudo randomizado¹³ com 88 pacientes com cateteres Hickman. Teicoplanina como profilaxia pode ser utilizada rotineiramente em pacientes que requeiram inserção de cateteres Hickman para reduzir a incidência¹⁴ de sepse¹⁵ relacionada a cateteres, especialmente durante o período de neutropenia¹⁶ após quimioterapia¹⁷ (Lim et al, 1991).

A teicoplanina fornece uma alternativa à vancomicina em infecções³ de cateter em pacientes com malignidades hematológicas. A vancomicina foi comparada com a teicoplanina, e a taxa de resposta foi de 80% e 69%, respectivamente (Smith et al, 1989).

Em um estudo clínico aberto, a teicoplanina foi eficaz no tratamento de 18 pacientes com infecções³ gram-positivas (Walsh et al, 1988). Os pacientes receberam uma dose de ataque via intravenosa (IV) de 400 mg, e doses via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM) de 200 mg (n = 13) e 400 mg (n = 5) uma vez por dia como terapia de manutenção, por uma média de 17 dias. Os pacientes apresentavam as seguintes condições: osteomielite¹⁸, infecções³ relacionadas à prótese¹⁹, endocardite⁴, infecções³ da pele⁶ e do tecido conjuntivo²⁰ e infecção¹¹ do trato urinário²¹. Onze dos 18 (61%) pacientes foram curados clinicamente. Foi relatada uma taxa de cura de 83% para os pacientes que apresentavam Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Os 4 pacientes que apresentavam infecções³ relacionadas à prótese¹⁹ nos ossos e articulações²² necessitaram de remoção das próteses antes que ocorresse qualquer melhora clínica.

Os efeitos adversos foram limitados a 2 pacientes, que desenvolveram exames anormais da função hepática²³ (elevação da aspartato aminotransferase, bilirrubina²⁴ e ureia²⁵), que foram associados à icterícia²⁶ em 1 paciente. A faixa das concentrações séricas de vale da teicoplanina estava entre 2,3 e 17,7 mcg/mL, com uma elevação média de 2,9 mcg/mL na dose de 400 mg. Foi demonstrado que a teicoplanina é segura e eficaz no tratamento de infecções³ gram-positivas. Foi relatado que doses iniciais de 400 mg de teicoplanina, via IV, seguidas por 200 mg via IV, uma vez ao dia, durante 5 a 7 dias, foram eficazes no tratamento de infecções³ gram-positivas graves (primariamente septicemia⁵) em 15 dos 17 pacientes (Davies et al, 1989). O organismo principal isolado foi o Staphylococcus epidermidis (15 pacientes), que havia sido resistente a terapia de combinação com antibióticos aminoglicosídeos e betalactâmicos.

Em um estudo multicêntrico, a teicoplanina foi segura e eficaz em 29 pacientes com várias infecções³ bacterianas gram-positivas (Lang et al, 1990).

A teicoplanina aparenta ser mais segura que a vancomicina, e não apresenta eventos adversos relacionados à dose quando dosada entre 3 a 10 mg/Kg. (Davey & Williams, 1991).

Em crianças entre 2 e 12 anos de idade, foi descoberto que a teicoplanina é muito eficaz e bem tolerada no tratamento de infecções³ gram-positivas em pacientes pediátricos. As doses variaram entre 3 e 6 mg/Kg (Bassetti & Cruciani, 1990).

Em neonatos²⁷, tem sido relatada uma baixa incidência¹⁴ de efeitos adversos relacionados ao tratamento com teicoplanina. A droga é bem tolerada em recém-nascidos com insuficiência renal²⁸ aguda (Yalaz et al, 2004). A dose recomendada em neonatos²⁷ é de 16 mg/kg no primeiro dia (dose de ataque), seguido de 8 mg/kg, 1 vez ao dia (Yalaz et al, 2004; Martindale, 2013).

A adição da teicoplanina a ceftazidima como terapia empírica de infecções³ gram-positivas em pacientes com neutropenia¹⁶ febril foi eficaz. Dezesseis pacientes com neutropenia¹⁶ febril foram tratados com teicoplanina mais ceftazidima (Verhagen & De Pauw, 1987). Este estudo clínico aberto utilizou pacientes que haviam falhado na terapia com ceftazidima nas 48 ou 72 horas anteriores. A teicoplanina foi administrada via intravenosa como uma dose de ataque de 400 mg, seguida por 200 mg, uma vez ao dia. Os pacientes continuaram com ceftazidima 2 g via IV, a cada 8 horas, e ou cetoconazol oral 200 mg, uma vez ao dia, ou anfotericina 400 mg a cada 6 horas para prevenção de colonização fúngica²⁹. A cura clínica com a terapia de combinação foi alcançada em 69% (n = 11) dos pacientes. A cura bacteriológica foi confirmada em 91% (10 de 11) das infecções³. Entre as bactérias tratadas com sucesso, encontravam- se infecções³ por Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (duas cepas³⁰ resistentes a meticilina) e Streptococcus faecalis. Quatro pacientes desenvolveram elevação das enzimas hepáticas³¹; entretanto, a teicoplanina foi considerada responsável em somente 1 caso.

Pode haver vantagem na inclusão de teicoplanina no tratamento empírico inicial do regime de antibióticos para pacientes³² de câncer³³ com neutropenia¹⁶ febril. A teicoplanina foi avaliada como terapia empírica em pacientes com neutropenia¹⁶ febril com malignidades hematológicas (Menichetti et al, 1994). Uma taxa de resposta de 88% foi obtida em um contexto de alta prevalência³⁴ de infecções³ gram-positivas causadas por cepas³⁰ com alta resistência a aminoglicosídeos e antibióticos betalactâmicos.

Foi demonstrado que a teicoplanina é eficaz em combinação com aminoglicosídeos e betalactâmicos no tratamento de sepse¹⁵ grave em pacientes submetidos a transplante de medula óssea³⁵. Teicoplanina 400 mg, via IV, uma vez ao dia, com netilmicina 400 mg via IV, uma vez ao dia, e ceftazidima 2 g IV, 3 vezes ao dia, foram instituídos em 11 pacientes. Todos os 11 pacientes apresentaram resposta, e 10 apresentaram cura clínica. A teicoplanina é um agente potencialmente eficaz e bem tolerado em pacientes com transplante de medula óssea³⁵ com infecções³ que não respondem a aminoglicosídeos e betalactâmicos (Lang et al, 1990).

Foi demonstrado que a teicoplanina é eficaz em 3 estudos com pacientes com granulocitopenia febril. No primeiro estudo, 67% dos 65 episódios de granulocitopenia febril apresentaram resposta quando teicoplanina foi adicionada à terapia empírica. No segundo estudo, com 120 pacientes, 63% responderam a ceftazidima e a teicoplanina, em comparação a 49% com ceftazidima isolada. No terceiro estudo, de 125 casos de bacteremias gram-positivas no cateter de Hickman, 72% a 90% responderam, dependendo do organismo (De Pauw et al, 1990).

Teicoplanina e ciprofloxacino foram eficazes em pacientes com neutropenia¹⁶ febril. Teicoplanina mais ciprofloxacino foram comparados com gentamicina mais piperacilina. Dos pacientes que receberam teicoplanina mais ciprofloxacino, 78% apresentaram uma resposta favorável, comparados com 49% que receberam gentamicina e piperacilina. A teicoplanina com ciprofloxacino é pelo menos tão eficaz quanto à gentamicina mais piperacilina no tratamento empírico de pacientes com neutropenia¹⁶ febril, e pode ser mais eficaz em situações onde há prevalência³⁴ de organismos gram-positivos (Kelsey, 1992).

A teicoplanina com aminoglicosídeo ou quinolona aparenta ser uma abordagem adequada na terapia empírica para febre³⁶ neutropênica, e pode prevenir infecção¹¹ no cateter em pacientes com câncer³³ (Studena et al, 1994).

Em um estudo não-controlado, a teicoplanina foi eficaz no tratamento de infecções³ por MRSA envolvendo a pele⁶ ou osteomielite¹⁸. Os pacientes eram excluídos caso tivessem neutropenia¹⁶. Vinte e seis pacientes receberam 200 ou 400 mg de teicoplanina IM ou IV a cada 24 horas. A taxa de cura clínica foi de 84,6%. A cura bacteriológica foi obtida em 73% dos pacientes (Pachon et al, 1996a).

Em um estudo aberto, a combinação de teicoplanina e rifampicina mostrou ser um tratamento eficaz e bem-tolerado para infecções³ graves causadas por Staphylococcus aureus (Yzerman et al, 1998). Ambos os antibióticos foram administrados via IV, a teicoplanina em duas doses em bolus³⁷ de 400 mg nas primeiras 24 horas e a partir daí, 400 mg uma vez ao dia, e rifampicina em duas doses únicas de 600 mg uma vez ao dia, com duração dependente da gravidade da infecção¹¹. Dos 15 pacientes avaliáveis, 13 (86.7%) foram curados clinicamente e 2 (um dos quais foi a óbitos devido a causas naturais não relacionadas ao tratamento e um que desenvolveu resistência a rifampicina) não apresentaram melhora. S aureus foi eliminado, e não recorreu em pacientes com cura clínica.

Foram apresentados os resultados dos estudos que trataram infecções³ causadas por estafilococos e outras bactérias gram-positivas com teicoplanina; 39 de 64 (61%) dos pacientes se curaram, 16 de 64 (25%) apresentaram melhora e 9 de 64 (14%) não tiveram sucesso com a terapia (Pauluzzi et al, 1987a). A teicoplanina é um antibiótico eficaz e bem tolerado para infecções³ causadas por bactérias gram-positivas, e é eficaz contra estafilococos resistentes a meticilina. A teicoplanina é segura e eficaz no tratamento de infecções³ ósseas e das articulações²² causadas por patógenos suscetíveis, em combinação com outras medidas terapêuticas discutiram teicoplanina na terapia de infecções³ ósseas e articulação³⁸. A taxa geral de sucesso clínico foi de 88% em 60 pacientes (Eitel et al, 1992).

A terapia com teicoplanina em 35 pacientes com infecções³ ósseas ou nas articulações²² resultou em resolução total em 78% dos pacientes. Os pacientes que não responderam a teicoplanina 4 mg/Kg/dia tiveram suas doses elevadas para 15 mg/Kg/dia ou mais. Os pacientes toleraram altos níveis de vale e de pico de teicoplanina. Febre³⁶ devido ao medicamento e erupção³⁹ cutânea⁴⁰ se desenvolveram em 5 de 18 pacientes que receberam teicoplanina 12 mg/Kg/dia ou mais (Greenberg, 1990).

Descobriu-se que a teicoplanina é eficaz no tratamento de infecções³ por organismos gram-positivos nos ossos e articulações²² (Weinberg, 1993). A eficácia e a segurança da teicoplanina foram avaliadas no tratamento de 66 pacientes com osteomielite¹⁸ aguda ou crônica e artrite⁴¹ séptica. Os pacientes receberam uma dose de ataque de 12 mg/Kg/dia a cada 12 horas por 3 doses, seguido por 12 mg/Kg/dia. Trinta e nove de 45, ou 87%, tiveram uma resposta clínica favorável, e 6 de 45, ou 13%, apresentaram falha ou sofreram recidiva¹².

A teicoplanina foi eficaz no tratamento de 62 pacientes avaliáveis com infecções³ na pele⁶ e no tecido conjuntivo²⁰. A dose inicial normal utilizada para a teicoplanina foi de 400 ou 800 mg seguidos por 200 a 400 mg diariamente, por via IV ou IM. Alguns pacientes receberam outras doses não especificadas. Nos 30 dias anteriores ao estudo, 25 pacientes haviam recebido antibióticos, primariamente penicilinas ou cefalosporinas, seguido por quinolonas e antibióticos macrólidos. A falha terapêutica⁴² foi o motivo mais comum para descontinuação do tratamento, ocorrendo em dois terços dos casos. A teicoplanina foi o único agente terapêutico isolado em 54 de 64 pacientes. Cinco pacientes também receberam aminoglicosídeos, e 3 e 2 pacientes também receberam penicilinas e cefalosporinas, respectivamente. A eliminação da infecção¹¹ bacteriana ocorreu em 27 de 35 (77%) casos de infecção¹¹ por S. aureus, em 5 de 5 (100%) casos de Staphylococcus coagulase-negativo, e em 5 de 7 (71%) casos de Streptococcus (Lang et al, 1991).

A terapia com teicoplanina curou ou causou melhora em 93% dos pacientes com infecções³ ósseas ou no tecido conjuntivo²⁰. A eficácia foi avaliada em 30 pacientes. A cura bacteriológica ocorreu em 25 pacientes (83,3%) (Marone et al, 1990).

A teicoplanina, administrada uma vez ao dia, aparenta ser segura e conveniente para infecções³ da pele⁶ e do tecido conjuntivo²⁰ (Edelstein et al, 1991). Em especial, a teicoplanina aparentemente é adequada para terapia parenteral ambulatorial.

A teicoplanina, administrada uma vez ao dia, aparenta ser uma terapia segura e eficaz para infecções³ da pele⁶ e do tecido conjuntivo²⁰ causadas por bactérias gram-positivas (Chirurgi et al, 1994).

Um estudo clínico preliminar indicou que a teicoplanina pode ser eficaz no tratamento de peritonite⁷ gram-positiva quando adicionada no fluído de diálise⁴³ (Neville et al, 1987). Onze pacientes com insuficiência renal²⁸ crônica que receberam diálise peritoneal⁸ ambulatorial contínua (CAPD) apresentaram peritonite⁷ gram-positiva. Foi administrada aos pacientes teicoplanina 400 mg via IV como dose única, de forma aberta, seguida por 20 mg/L de fluídos de diálise⁴³ durante cada procedimento de diálise⁴³. Dez (91%) dos pacientes alcançaram a cura clínica. A única falha ocorreu em um paciente com peritonite⁷ recorrente por Staphylococcus aureus. O paciente recebeu 2 tratamentos com terapia com teicoplanina, e subsequentemente, falhou com terapia com vancomicina. A teicoplanina foi bem tolerada, sem nenhuma evidência de ototoxicidade⁴⁴ ou redução da função renal⁴⁵ residual. Os 10 pacientes que apresentaram cura clínica foram acompanhados por entre 4 semanas e 11 meses, e permaneceram bem. A teicoplanina foi bem-sucedida ao erradicar os organismos gram-positivos.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas e espectro antimicrobiano

O princípio ativo de Targocid é a teicoplanina, um antibiótico do grupo dos glicopeptídios que mostrou ação bactericida “in vitro” contra bactérias gram-positivas aeróbias e anaeróbias. A teicoplanina inibe o crescimento de organismos suscetíveis, agindo na biossíntese da parede celular em local diferente do afetado pelos betalactâmicos. Targocid é ativo contra estafilococos (incluindo os resistentes a meticilina e outros antibióticos betalactâmicos), estreptococos, enterococos, Listeria monocitogenes, micrococos, corinebactéria do grupo J/K e anaeróbios Gram- positivos incluindo Clostridium difficile e peptococos.

Foi demonstrada sinergia bactericida “in vitro” com teicoplanina quando combinada com aminoglicosídeos contra Staphylococcus aureus; a sinergia contra estes organismos também foi demonstrada com imipenem. A combinação “in vitro” de teicoplanina e rifampicina demonstrou efeitos aditivos e sinérgicos contra Staphylococcus aureus. Também foi observada sinergia “in vitro” com ciprofloxacino contra Staphylococcus epidermidis.

A resistência “in vitro” à teicoplanina não pode ser obtida em um único passo e só se produz após passagens múltiplas. Há relatos de elevadas CIMs (concentração inibitória mínima) para teicoplanina em diversas cepas³⁰ de Staphylococcus haemolyticus.

A teicoplanina não apresenta resistência cruzada com outras classes de antibióticos.

Foi observada resistência cruzada entre teicoplanina e o glicopeptídeo vancomicina em enterococos.

A teicoplanina é captada pelos leucócitos⁴⁶ e macrófagos⁴⁷, mantendo sua atividade anti-estafilocócica dentro destas células⁴⁸.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: A biodisponibilidade de uma única injeção intramuscular⁴⁹ de 3 a 6 mg/kg é de mais de 90%. A teicoplanina é pouco absorvida pelo trato gastrintestinal normal após administração oral; 40% da dose oral é encontrada nas fezes como fármaco⁵⁰ ativo.

Distribuição: A teicoplanina difunde-se rapidamente na pele⁶, tecido subcutâneo⁵¹, miocárdio⁵², pulmão⁵³, líquido pleural, osso, líquido sinovial⁵⁴, líquido de vesícula⁵⁵ cutânea⁴⁰ e lentamente, no líquido cefalorraquidiano⁵⁶.
A teicoplanina apresenta ligação às proteínas⁵⁷ plasmáticas de 90 a 95%, sendo a ligação de fraca afinidade.

Metabolismo⁵⁸: A biotransformação é pequena (aproximadamente 3%), sendo aproximadamente 80% do fármaco⁵⁰ administrado eliminado na urina⁵⁹, quando administrado por via parenteral. A depuração renal⁴⁵ após a administração IV de 3 a 6 mg/kg é de 10,4 a 12,1 mL/h/kg.

Eliminação: Após a administração intravenosa de 3 a 6 mg/kg, a concentração plasmática declina com meia-vida terminal de eliminação de 150 horas com depuração plasmática de 11,9 a 14,7 mL/h/kg, o que permite uma única administração diária.
Após administração IV de 6 mg/kg nas horas 0, 12, 24 e a cada 24h como infusão por 30 minutos, uma concentração sérica mínima de 10 mg/L seria alcançada pelo quarto dia. Concentrações séricas máxima e mínima no estado de equilíbrio de aproximadamente 64 mg/L e 19 mg/L, respectivamente, seriam atingidas pelo 28°dia.

CONTRAINDICAÇÕES

Targocid é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teicoplanina.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade severa com risco de vida, por vezes fatais, foram relatadas com teicoplanina (por exemplo, choque anafilático⁶⁰). Se ocorrer uma reação alérgica⁶¹ à teicoplanina, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e medidas de emergência⁶² adequadas devem ser iniciadas.

O produto deve ser administrado com cuidado a pacientes com histórico de hipersensibilidade à vancomicina, pois pode haver reações de hipersensibilidade cruzada, incluindo choque anafilático⁶⁰ fatal. Entretanto, um antecedente de “síndrome do homem vermelho” atribuído à vancomicina, não se constitui em uma contraindicação para o uso de teicoplanina.

Reações relacionadas com a infusão

“Síndrome homem vermelho” (um complexo de sintomas⁶³ que incluem prurido⁶⁴, urticária⁶⁵, eritema⁶⁶, edema angioneurótico⁶⁷, taquicardia⁶⁸, hipotensão⁶⁹, dispneia⁷⁰) foi raramente observado (mesmo na primeira dose).

A parada ou infusão mais lenta podem resultar na interrupção destas reações. Reações relacionadas com a infusão podem ser limitadas se a dose diária não for dada através de bolus³⁷, mas infundida durante um período de 30 minutos.

Reações adversas cutâneas⁷¹ grave (SCARs)

Reações cutâneas⁷¹ com risco de vida e reações fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson⁷² (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica⁷³ (NET) e Síndrome⁷⁴ da Farmacodermia com Eosinofilia⁷⁵ e Sintomas⁶³ Sistêmicos⁷⁶ (DRESS) têm sido relatadas com o uso de teicoplanina. A pustulose generalizada exantemática aguda (AGEP) também foi relatada. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais⁷⁷ e sintomas⁶³ de manifestações graves da pele⁶ e monitorados de perto. Se os sintomas⁶³ ou sinais⁷⁷ de SSJ, NET, DRESS ou AGEP (por exemplo erupção³⁹ cutânea⁴⁰ progressiva da pele⁶ muitas vezes com bolhas ou lesões⁷⁸ mucosas⁷⁹ ou erupção³⁹ pustular, ou qualquer outro sinal⁸⁰ de hipersensibilidade da pele⁶) estiverem presentes, o tratamento com teicoplanina deve ser interrompido imediatamente.

Nefrotoxicidade⁸¹

Nefrotoxicidade⁸¹ e insuficiência renal²⁸ têm sido relatados em pacientes tratados com teicoplanina (vide item “9. Reações adversas”). Pacientes com insuficiência renal²⁸, pacientes que recebem o regime de alta dose de carga de teicoplanina e pacientes que recebem teicoplanina em conjunto ou sequencialmente com outros medicamentos com potencial nefrotóxico conhecido devem ser cuidadosamente monitorados.

Outros monitoramentos

Foram relatados casos de toxicidade⁸² hematológica, auditiva e hepática²³ com teicoplanina (vide item “9. Reações adversas”). Portanto, recomenda-se monitorar as funções auditiva, hematológica e hepática²³, particularmente em pacientes com insuficiência renal²⁸, pacientes sob tratamento prolongado ou em altas doses, ou aqueles pacientes que necessitam de uso concomitante de fármacos que possam ter efeitos ototóxicos e nefrotóxicos (vide item “6. Interações Medicamentosas”).

Superinfecção⁸³

Da mesma forma que com outros antibióticos, o uso de teicoplanina, especialmente se prolongado, pode resultar em supercrescimento de microrganismos resistentes. É essencial a avaliação repetida da condição do paciente. Caso ocorra superinfecção⁸³ durante a terapia, devem ser tomadas medidas apropriadas.

Trombocitopenia⁸⁴

Trombocitopenia⁸⁴ foi relatada com o uso de teicoplanina. Exames sanguíneos periódicos são recomendados durante o tratamento, incluindo hemograma completo.

Risco de uso por vias não recomendadas

A eficácia e segurança da administração de Targocid pelas vias intratecal/intralombar e intraventricular não foram estudadas em estudos clínicos controlados. Entretanto, foi relatado caso de toxicidade⁸², incluindo convulsões, com o uso intraventricular de teicoplanina.

Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou intramuscular.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Targocid pode causar efeitos adversos, tais como cefaleia⁸⁵ e tonturas⁸⁶. A habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas pode ser afetada. Paciente experimentando estes eventos adversos não devem dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez⁸⁷ e lactação⁸⁸

Embora os estudos de reprodução⁸⁹ animal não tenham revelado evidência de alteração da fertilidade ou efeitos teratogênicos⁹⁰, Targocid não deve ser utilizado durante a gravidez⁸⁷ confirmada ou suposta ou durante a lactação⁸⁸, a menos que, a critério médico, os benefícios potenciais superem os possíveis riscos. Não se tem informação sobre a excreção de teicoplanina no leite materno ou sobre a transferência placentária do fármaco⁵⁰.

Categoria de risco na gravidez⁸⁷: B – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiência em animais não foram encontrados riscos, mas foram encontrados efeitos colaterais⁹¹ que não foram confirmados nas mulheres, especialmente durante o último trimestre de gravidez⁸⁷.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os estudos em animais não evidenciaram interação com diazepam, tiopental, morfina, bloqueadores neuromusculares ou halotano.

Devido ao potencial de aumento de efeitos adversos, Targocid deve ser administrado com cuidado em pacientes sob tratamento concomitante com fármacos nefrotóxicos ou ototóxicos, tais como aminoglicosídeos, anfotericina B, ciclosporina, furosemida e ácido etacrínico.

As soluções de teicoplanina e aminoglicosídeos são incompatíveis quando misturadas, portanto, não devem ser misturadas antes da injeção¹.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Targocid deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os frascos reconstituídos e misturas de líquidos para infusão devem ser mantidos refrigerados (5°C) e descartados dentro de 24 horas.

Características físicas e organolépticas do produto

Pó liofilizado⁹² com aspecto de massa esponjosa homogênea de cor marfim. Após reconstituição forma solução límpida de cor amarela a amarelo escuro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Instruções para preparação da injeção¹

Adicione lentamente toda solução diluente da ampola no frasco-ampola e role-o lentamente entre as mãos⁹³, até que o pó esteja completamente dissolvido, tomando-se o cuidado de evitar a formação de espuma.

É IMPORTANTE ASSEGURAR QUE TODO O PÓ ESTEJA DISSOLVIDO, MESMO AQUELE QUE ESTIVER PERTO DA TAMPA.

A agitação da solução pode causar a formação de espuma, a qual torna difícil recuperar o volume desejado. Entretanto, se todo o pó estiver completamente dissolvido, a espuma não altera a concentração da solução. Se a solução ficar espumosa, o frasco deve ficar em repouso por aproximadamente 15 minutos.

Retire a solução lentamente do frasco-ampola, tentando recuperar a maior parte da solução colocando a agulha na parte central da tampa de borracha.

As soluções reconstituídas contêm 200 mg de teicoplanina em 3 mL (frasco-ampola de 200 mg) e 400 mg em 3 mL (frasco-ampola de 400 mg).

É importante que a solução seja corretamente preparada e cuidadosamente colocada na seringa⁹⁴, pois, caso contrário, pode levar à administração de uma dose menor que a dose total.

A solução final é isotônica⁹⁵ e tem pH de 7,2 a 7,8.

As soluções reconstituídas podem ser injetadas diretamente ou diluídas com os seguintes diluentes: cloreto de sódio para injeção¹ a 0,9 %, Ringer, Ringer Lactato⁹⁶ (Solução de Hartmann), dextrose⁹⁷ 5%, glicose⁹⁸ 10% e glicose⁹⁸ à 1,36% ou à 3,86% para diálise peritoneal⁸.

Como boa prática farmacêutica, recomenda-se que as soluções sejam administradas imediatamente após o preparo.

Incompatibilidades

As soluções de teicoplanina e aminoglicosídeos são incompatíveis quando misturadas diretamente e não devem ser misturadas antes da injeção¹.

Modo de administração

Targocid pode ser administrado por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). A administração IV pode ser feita diretamente por injeção¹ (3–5 minutos) ou através de infusão (30 minutos). A dose diária é geralmente única, entretanto, em infecções³ graves, recomenda-se uma dose de ataque a intervalos de 12 horas

para as 3 primeiras doses podendo se estender por até 4 dias (8 doses iniciais), dependendo da gravidade da infecção¹¹. A maioria dos pacientes com infecções³ causadas por microrganismos sensíveis ao antibiótico apresenta resposta terapêutica⁴² dentro das primeiras 48-72 horas. A duração total do tratamento é determinada pelo tipo e gravidade da infecção¹¹ e resposta clínica do paciente. Em endocardite⁴ e osteomielite¹⁸, recomenda-se tratamento por 3 semanas ou mais.

Somente o método de administração infusão IV pode ser usado em recém-nascidos. A gravidade da doença e o local da infecção¹¹ devem ser considerados na determinação das doses de teicoplanina.

Posologia

Adultos:

Para infecções³ por gram-positivos em geral:

• Dose de ataque: 3 doses de 400 mg IV a cada 12 horas;
• Dose de manutenção: 400 mg IV ou IM uma vez ao dia.

Em casos de septicemia⁵, infecções³ osteoarticulares, endocardites, pneumonias graves e outras infecções³ graves causadas por organismos gram-positivo em geral:

• Dose de ataque: 400 mg a cada 12 horas via IV para as 3 primeiras doses podendo se estender por até 4 dias (8 doses iniciais), dependendo da gravidade da infecção¹¹
• Dose de manutenção: 400 mg IV ou IM uma vez ao dia;

A dose padrão de 400 mg corresponde a aproximadamente 6 mg/kg. Em pacientes com mais de 85 kg, deve-se utilizar a dose de 6 mg/kg. Podem ser necessárias doses maiores em algumas situações clínicas.

Em algumas situações, tais como em pacientes com queimaduras graves infectadas ou endocardite⁴ causada por Staphylococcus aureus, pode ser necessária dose de manutenção de até 12 mg/kg por via IV.

No caso de endocardite⁴ causada por S. aureus, foram obtidos resultados satisfatórios quando Targocid foi administrado junto com outros antibióticos. A eficácia da monoterapia com Targocid para esta indicação ainda está sendo investigada.

Quando as concentrações séricas de Targocid são monitoradas em infecções³ graves, os níveis (imediatamente antes da dose subsequente) devem ser equivalentes a 10 vezes a CIM (concentração inibitória mínima) ou pelo menos, 10 mg/L, podendo ser de 15 a 20 mg/L dependendo da gravidade da infecção¹¹.

Terapia combinada⁹⁹: Quando a infecção¹¹ requer atividade bactericida máxima, recomenda-se a combinação com um agente bactericida apropriado (ex.: em endocardite⁴ estafilocócica) ou quando infecções³ mistas com patógenos Gram- negativos não podem ser excluídas (ex.: terapia empírica de febre³⁶ em pacientes neutropênicos).

Profilaxia de endocardite⁴ por gram-positivos em cirurgia dental e em pacientes com doença valvular: uma administração intravenosa de 400 mg (6 mg/kg) no momento da indução anestésica.

Profilaxia de infecções³ por gram-positivos em cirurgia ortopédica e vascular¹⁰⁰: uma dose IV de 400 mg (ou 6 mg/kg se >85 kg) no momento da indução anestésica.

Diarreia⁹ causada por Clostridium difficile associada a antibióticos: Após reconstituição do pó do frasco-ampola com a solução diluente, a solução deve ser administrada como solução oral (a solução não tem gosto). A dose usual é de 200 mg por via oral, duas vezes ao dia durante 7 a 14 dias.

A eficácia e segurança da administração de Targocid pelas vias intratecal/intralombar e intraventricular não foram estudadas em estudos clínicos controlados. Entretanto, foi relatado caso de toxicidade⁸², incluindo convulsões, com o uso intraventricular de teicoplanina.

Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou intramuscular.

Populações Especiais

Idosos: Igual à dose dos adultos (se a função renal⁴⁵ estiver gravemente comprometida, devem-se seguir as instruções para pacientes³² com função renal⁴⁵ comprometida).

Crianças acima de 2 meses de idade até 16 anos:

• Para as infecções³ por gram-positivos em geral: a dose recomendada é de 10 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas para as 3 primeiras doses (doses de ataque); as doses diárias subsequentes devem ser de 6 mg/kg em injeção¹ única intravenosa ou intramuscular (doses de manutenção).
• Em infecções³ graves por microrganismos gram-positivos ou em crianças neutropênicas: a dose de ataque recomendada é de 10 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas para as 3 primeiras doses; as doses diárias subsequentes de manutenção devem ser de 10 mg/kg em única injeção¹ intravenosa ou intramuscular.

Recém nascidos menores de dois meses: recomenda-se administrar dose única de ataque de 16 mg/kg por via intravenosa no primeiro dia; as doses diárias de manutenção subsequentes devem ser de 8 mg/kg por via intravenosa. Recomenda-se administrar as doses por infusão intravenosa por 30 minutos.

Pacientes com insuficiência renal²⁸: Em pacientes com insuficiência renal²⁸, a diminuição da dose não é necessária até o quarto dia de tratamento, após este período a dose deve ser ajustada para manter uma concentração sérica de pelo menos 10 mg/L. A partir do quinto dia, deve-se seguir o seguinte esquema:

• Insuficiência renal²⁸ moderada, com depuração de creatinina¹⁰¹ de 40 a 60 mL/min, a dose de manutenção deverá ser diminuída para a metade (utilizando a dose usual de manutenção a cada dois dias ou a metade desta dose uma vez ao dia).
• Em insuficiência renal²⁸ grave, com depuração de creatinina¹⁰¹ menor que 40 mL/min e em pacientes sob hemodiálise¹⁰², a dose de manutenção deve ser reduzida para um terço da usual (utilizando esta dose a cada três dias ou um terço da dose uma vez ao dia). A teicoplanina não é dialisável.

Diálise peritoneal⁸ ambulatorial contínua para peritonite⁷: após dose única de ataque de 400 mg IV, são administrados 20 mg/L por bolsa na 1ª semana, 20 mg/L em bolsas alternadas na 2ª semana, e 20 mg/L na bolsa que permanece durante a noite na 3ª semana.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações podem ser classificadas em:

Targocid geralmente é bem tolerado. As reações adversas conhecidas raramente requerem interrupção do tratamento e geralmente são de caráter leve e transitório. As reações adversas graves são raras. As seguintes reações foram relatadas:

Distúrbios gerais e alterações no local de administração: eritema⁶⁶, dor local, tromboflebite¹⁰³ e abscesso¹⁰⁴ no local da injeção intramuscular⁴⁹.

Distúrbios do sistema imunológico¹⁰⁵: hipersensibilidade: erupção³⁹ cutânea⁴⁰, prurido⁶⁴, febre³⁶, rigidez, broncoespasmo¹⁰⁶, reações anafiláticas¹⁰⁷, choque anafilático⁶⁰ (vide item “5. Advertências e Precauções”), urticária⁶⁵, angioedema¹⁰⁸, Síndrome⁷⁴ DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia⁷⁵ e sintomas⁶³ sistémicos) e raros casos de dermatite¹⁰⁹ esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica⁷³, eritema multiforme¹¹⁰, síndrome de Stevens-Johnson⁷², Pustulose generalizada exantemática aguda (vide item “5. Advertências e Precauções”).
Além disso, foram relatadas reações relacionadas às infusões, chamada de "Síndrome homem vermelho" (vide item “5. Advertências e Precauções”). Estes eventos ocorreram sem histórico prévio de exposição à teicoplanina e não voltaram a ocorrer na reexposição com a velocidade da infusão mais lenta e/ou a diminuição da concentração. Estes eventos não foram específicos para qualquer concentração ou velocidade de infusão.

Distúrbios gastrintestinais: náusea¹¹¹, vômitos¹¹², diarreia⁹.

Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático¹¹³: eosinofilia⁷⁵, leucopenia¹¹⁴, neutropenia¹⁶, trombocitopenia⁸⁴ (vide item “5. Advertências e Precauções”) e raros casos de agranulocitose¹¹⁵ reversível.

Distúrbio hepático: aumento das transaminases séricas e/ou fosfatase alcalina¹¹⁶ sérica (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Distúrbio renal⁴⁵ e urinário: elevação da creatinina¹⁰¹ sérica, insuficiência renal²⁸ (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Com base em literatura, a taxa estimada de nefrotoxicidade⁸¹ em pacientes que recebem uma baixa dose de ataque, em média 6 mg/kg, duas vezes por dia, seguida por uma dose de manutenção, em média 6 mg/kg, uma vez por dia, é de cerca de 2%.
Em um estudo de segurança observacional pós-comercialização com 300 pacientes com idade média de 63 anos (tratados para infecção¹¹ óssea e articular, endocardite⁴ ou outras infecções³ graves) que receberam o regime de alta dose de ataque de 12 mg/kg duas vezes por dia (recebendo 5 doses de ataque como mediana) seguido de uma dose de manutenção de 12 mg/kg uma vez por dia, a taxa observada de nefrotoxicidade⁸¹ confirmada foi de 11,0% [IC 95% = (7,4%; 15,5%)] nos primeiros 10 dias. A taxa acumulada de nefrotoxicidade⁸¹ desde o início do tratamento até 60 dias após a última dose foi de 20,6% [IC 95% = (16,0%; 25,8%)].
Em pacientes que receberam mais de 5 altas doses de ataque de 12 mg/kg duas vezes ao dia, seguida de uma dose de manutenção de 12 mg/kg uma vez por dia, a taxa acumulada observada de nefrotoxicidade⁸¹ desde o início do tratamento até 60 dias após a última administração foi de 27% [IC 95% = (20,7%; 35,3%)].

Distúrbio Sistema Nervoso¹¹⁷: tontura¹¹⁸, cefaleia⁸⁵ e convulsões.

Distúrbio do ouvido e do labirinto¹¹⁹: perda de audição / surdez (vide item “5. Advertências e Precauções”), tinido e distúrbios vestibulares¹²⁰.
Nestes casos, o efeito causal não foi estabelecido entre a utilização da teicoplanina e a perda auditiva, tinido e distúrbios vestibulares¹²⁰. A ototoxicidade⁴⁴ da teicoplanina é inferior à da vancomicina.

Infecções³ e infestações: superinfecção⁸³ (supercrescimento de organismos não-suscetíveis).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Foram relatados casos de administração de doses excessivas erroneamente, à pacientes pediátricos. Em um relato de superdose, um recém-nascido de 29 dias apresentou agitação após a administração de 400 mg IV (95 mg/kg).

Nos outros casos, não foram verificados sintomas⁶³ ou anormalidades laboratoriais associadas à teicoplanina. Nestes casos, as crianças tinham de 1 mês a 8 anos de idade e as doses de teicoplanina administrada erroneamente estavam entre 35,7 mg/kg a 104 mg/kg.

Nos casos de superdose o tratamento deverá ser sintomático¹²¹. A teicoplanina não é eliminada através de hemodiálise¹⁰² e apenas lentamente por diálise peritoneal⁸.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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