CARACTERÍSTICAS CASODEX50 MG

Propriedades Farmacodinâmicas
CASODEX é um antiandrogênio não-esteroidal, destituído de qualquer outra atividade endócrina. Ele se liga aos receptores androgênicos¹ sem ativar a expressão gênica e, assim, inibe o estímulo androgênico². A regressão dos tumores prostáticos resulta dessa inibição. Clinicamente, a descontinuação da dose de 150 mg ao dia de CASODEX pode resultar na síndrome³ de retirada do antiandrógeno em alguns pacientes.

CASODEX é um racemato, sendo que sua atividade antiandrogênica é quase que exclusivamente atribuída ao enantiômero-R.

A eficácia de CASODEX 150 mg ao dia como tratamento para pacientes⁴ com câncer⁵ de próstata⁶ localizado ou localmente avançado (T1 - T4, com ou sem comprometimento linfonodal, M0) foi avaliada em uma análise combinada de três estudos controlados com placebo⁷ em 8113 pacientes, onde o fármaco⁸ foi administrado como terapia hormonal imediata ou como adjuvante à terapia de intenção curativa. Na análise global, o tratamento com CASODEX 150 mg ao dia foi associado com diminuição significativa do risco de progressão de doença e desenvolvimento de metástases⁹ ósseas, mas não foi observada diferença na sobrevida¹⁰.

Em adição a esta primeira análise, foram realizadas análises de subgrupo. Em termos de sobrevida¹⁰ livre de progressão, houve um benefício significativo para pacientes⁴ com doença localmente avançada independente da terapia primária recebida (ex.: radioterapia¹¹, prostatectomia radical ou “observação vigilante” (watchful waiting); entretanto, não foram vistos benefícios significativos para pacientes⁴ com doença localizada. Em termos de sobrevida¹⁰ para pacientes⁴ com doença localizada que receberam a dose de 150 mg de CASODEX imediatamente (observação vigilante), houve uma tendência de diminuição da sobrevida¹⁰, comparado com pacientes com placebo⁷. Para os pacientes com doença localmente avançada, houve uma tendência para melhora da sobrevida¹⁰ com CASODEX 150 mg ao dia, comparado com placebo⁷.

Observou-se uma melhora da sobrevida¹⁰ em pacientes com doença localmente avançada que receberam CASODEX 150 mg ao dia como terapia adjuvante à radioterapia¹¹. Não houve diferença significativa de sobrevida¹⁰ no grupo de pacientes que receberam a dose de 150 mg de CASODEX adjuvante à prostatectomia radical como terapia primária.

Em um programa separado, a eficácia de 150 mg ao dia de CASODEX para o tratamento de pacientes com câncer⁵ de próstata⁶ localmente avançado não metastático, para os quais terapia hormonal imediata é indicada, foi demonstrada em uma análise combinada de dois estudos, os quais envolveram 480 pacientes portadores de câncer⁵ de próstata⁶ não metastático (M0) e não tratados previamente. Este estudo mostrou que não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida¹⁰ [RR = 1,05 (IC 0,81 a 1,36) p=0,699] ou no tempo para progressão de doença [RR =1,20 (IC 0,96 a 1,51) p=0,107], quando a taxa de mortalidade¹² era de 56%, comparando-se 150 mg ao dia de CASODEX e castração¹³. Houve uma tendência a favor de 150 mg ao dia de CASODEX, comparado à castração¹³, em termos de qualidade de vida, com benefícios estatisticamente significativos para interesse sexual (p=0,029) e atividade física (p=0,046) em pacientes avaliáveis.

A eficácia de 150 mg ao dia de CASODEX para o tratamento de pacientes com câncer⁵ de próstata⁶ metastático foi demonstrado em uma análise combinada de dois estudos com 805 pacientes com doença metastática¹⁴ (M1) e sem tratamento anterior. A dosagem de 150 mg ao dia de CASODEX demonstrou ser inferior à castração¹³ em termos de sobrevida¹⁰ (RR = 1,30, p=0,0246), quando a taxa de mortalidade¹² era de 43%, embora a diferença numérica no tempo estimado para óbito¹⁵ tenha sido de apenas 42 dias (6 semanas). Houve tendência geral a favor de CASODEX na dose diária de 150 mg em relação à qualidade de vida, com vantagens estatisticamente significativas para o interesse sexual (p=0,041) e a capacidade física (p=0,032) em pacientes avaliáveis. A análise da resposta subjetiva mostrou vantagem significativa a favor de 150 mg ao dia de CASODEX, demonstrando melhor controle dos sintomas¹⁶ que a castração¹³ (p=0,046).

Os resultados da análise combinada dos dois outros estudos comparando 150 mg ao dia de CASODEX em monoterapia com o bloqueio androgênico² combinado (contendo aproximadamente 93% e 50% de pacientes M1) mostrou tendência de vantagem para 150 mg ao dia de CASODEX, em relação à sobrevida¹⁰ [HR 0,858 (IC 0,61 a 1,20), p=0,37].

Propriedades Farmacocinéticas

CASODEX é bem absorvido após administração oral. Não há evidência de efeito clinicamente relevante dos alimentos sobre sua biodisponibilidade.

O enantiômero-S de CASODEX é rapidamente depurado em relação ao enantiômero-R, sendo que a meia-vida de eliminação plasmática deste último é de aproximadamente uma semana. Com a administração diária de CASODEX, o enantiômero-R se acumula cerca de 10 vezes no plasma¹⁷, como conseqüência de sua longa meia-vida.

Concentrações plasmáticas de equilíbrio de aproximadamente 9 mcg/ml do enantiômero-R são observadas durante administrações diárias de 50 mg de CASODEX. No estado de equilíbrio, o enantiômero-R predominantemente ativo representa 99% dos enantiômeros totais circulantes. A farmacocinética do enantiômero-R não é afetada pela idade, por comprometimento renal¹⁸ ou comprometimento hepático leve a moderado. Existem evidências de que em indivíduos com comprometimento hepático grave, o enantiômero-R é eliminado mais lentamente do plasma¹⁷.

CASODEX possui alta taxa de ligação às proteínas¹⁹ (racemato 96% e R-bicalutamida 99,6%) e é extensivamente metabolizado (oxidação e glicuronidação). Seus metabólitos²⁰ são eliminados pelos rins²¹ e bile²² em proporções aproximadamente iguais.

Em um estudo clínico, a concentração mediana de R-bicalutamida no sêmen²³ de homens tratados com CASODEX 150 mg ao dia foi de 4,9 μg/ml. A quantidade de bicalutamida potencialmente transferida às parceiras durante o coito é menor e equivale a aproximadamente 0,3 μg/kg. Isto está abaixo do requerido para indução de alterações na prole de animais de laboratório.

Dados pré-clínicos

CASODEX é um antiandrogênio potente e um indutor da enzima²⁴ oxidase de função mista em animais. Alterações nos órgãos-alvo, incluindo indução de tumores em animais, estão relacionadas com essas atividades. A indução enzimática não foi observada em humanos. Nenhum desses resultados dos estudos pré-clínicos é considerado relevante para o tratamento de pacientes com câncer⁵ avançado da próstata⁶.