PROPRIEDADES LEPONEX

LEPONEX (clozapina) é um antipsicótico que tem demonstrado ser diferente dos neurolépticos¹ clássicos.                                 Em  estudos farmacológicos experimentais , LEPONEX não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina² em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antiadrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades anti-serotoninérgicas.
Clinicamente , LEPONEX produz sedação³ rápida e acentuada, e exerce potente efeito antipsicótico. É de particular interesse que este é observado  em pacientes esquizofrênicos resistentes a outros tratamentos medicamentosos. Nesses pacientes, LEPONEX é eficaz no alívio tanto de  sintomas⁴ positivos como  negativos. Observa-se melhora clínica relevante em cerca de um terço dos pacientes nas primeiras 6 semanas de tratamento e em aproximadamente 60% dos pacientes nos quais se mantém o tratamento por até 12 meses.
Além disso, tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alterações cognitivas. Estudos epidemiológicos demonstraram também uma redução de aproximadamente sete vezes na ocorrência de suicídio e tentativas de suicídio em pacientes tratados com LEPONEX, comparadas a esquizofrênicos não-tratados com LEPONEX. LEPONEX é único no sentido de que não produz virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia⁵ aguda. Síndrome⁶ parkinsoniana e acatisia⁷ são raras. Ao contrário dos neurolépticos¹ clássicos, LEPONEX produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina⁸, evitando, portanto, efeitos colaterais⁹ como ginecomastia¹⁰, amenorréia¹¹, galactorréia¹² e impotência¹³ sexual.
Uma reação adversa potencialmente grave produzida pelo tratamento com LEPONEX é granulocitopenia e agranulocitose¹⁴, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente. Em vista do risco desse efeito colateral¹⁵, o uso de LEPONEX deve ser limitado a pacientes resistentes ao tratamento neuroléptico¹⁶ convencional (veja "Indicações"), nos quais se possam realizar exames hematológicos regulares (veja "Medidas Especiais de Precaução" e "Efeitos Colaterais⁹").

                                - Farmacocinética
A absorção de LEPONEX por via oral é de 90% a 95%; a velocidade ou extensão da absorção não é influenciada pela ingestão concomitante ou próxima de alimentos.
A clozapina, a substância ativa de LEPONEX, sofre eliminação pré-sistêmica  moderada, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%. No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média, em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 l/kg, aproximadamente. A clozapina liga-se em 95% às proteínas¹⁷ plasmáticas. Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: 6 a 26 horas). Após doses únicas de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio ("steady-state") com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias. Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, após atingido o estado de equilíbrio, produziram aumentos linearmente proporcionais às doses na área sob a curva de concentração plasmática/tempo, e também nas concentrações plasmáticas máxima e mínima.
A clozapina é quase completamente biotransformada antes da excreção. Dos metabólitos¹⁸ principais, somente o metabólito¹⁹ desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da clozapina, mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta. Somente traços da droga inalterada são detectados na urina²⁰ e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada são excretados como metabólitos¹⁸ na urina²⁰ e 30%, nas fezes.