INTERAÇÕES LEPONEX

LEPONEX não deve ser utilizado simultaneamente com fármacos  que se sabe serem potenciais indutores de mielossupressão (consulte também "Medidas Especiais de Precaução").LEPONEX pode potencializar os efeitos centrais do álcool, de inibidores da MAO¹ e depressores do SNC², como hipnóticos,    anti-histamínicos e benzodiazepínicos.
Recomenda-se cuidado especial quando se iniciar o tratamento com LEPONEX em pacientes que estejam tomando (ou tenham tomado recentemente) benzodiazepínico ou qualquer outro fármaco³ psicoativo, pois esses pacientes podem ter maior risco de colapso⁴ circulatório que, em alguns casos, pode ser grave e acompanhado de parada cardíaca ou respiratória.
Devido à possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado com administração simultânea de fármacos com propriedades anticolinérgicas, hipotensoras ou depressoras respiratórias.
Como a clozapina apresenta alto teor de ligação a proteínas⁵ plasmáticas, a administração de LEPONEX a um paciente que esteja tomando outro fármaco³ com elevada afinidade por proteínas⁵ (como, por exemplo, a warfarina) pode produzir aumento da concentração plasmática do mesmo, com risco de reações adversas. Reciprocamente, podem também ocorrer reações adversas à clozapina por aumento de sua concentração plasmática na forma livre, devido a deslocamento por outros fármacos com elevada afinidade por proteínas⁵.
Como a biotransformação da clozapina é mediada principalmente pelo citocromo P450 1A2 e, provavelmente, em menor extensão, pelo citocromo P450 2D6, a administração concomitante de fármacos que tenham afinidade por uma ou ambas as enzimas pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos da clozapina e/ou do fármaco³ co-administrado. No entanto, não foram observadas ainda interações clinicamente relevantes entre clozapina e outros fármacos com reconhecida afinidade pelo citocromo P450 2D6, como antidepressivos tricíclicos, fenotiazínicos e antiarrítmicos do tipo Ic. Entretanto, teoricamente, é possível que o nível plasmático de tais fármacos seja aumentado pela clozapina, e, portanto, pode ser apropriado utilizá-los em doses mais baixas do que as usualmente prescritas.
A administração de cimetidina concomitantemente a doses elevadas de LEPONEX foi associada a aumento do nível plasmático de clozapina e a ocorrência de efeitos adversos;
Níveis plasmáticos elevados de clozapina foram relatados em pacientes que a utilizaram associada a fluoxetina (aumento de até 2 vezes) ou fluvoxamina (aumento de até 10 vezes).
Por outro lado, drogas que reconhecidamente aumentam a atividade das enzimas do citocromo P450 podem diminuir os níveis plasmáticos da clozapina. A interrupção da administração concomitante de carbamazepina resultou em aumento do nível plasmático de clozapina. A administração concomitante de fenitoína reduz o nível plasmático de clozapina, diminuindo os efeitos de uma dose de LEPONEX que anteriormente tenha sido eficaz.
O uso concomitante de lítio ou de outros fármacos psicoativos pode aumentar o risco de desenvolvimento de síndrome⁶ maligna do neuroléptico⁷ (SMN).
Devido a sua ação antiadrenérgica, LEPONEX pode reduzir o efeito hipertensor da noradrenalina⁸ ou de outros agentes predominantemente adrenérgicos⁹ e reverter o efeito pressor da adrenalina¹⁰.
Com relação a anestesia¹¹, os efeitos de LEPONEX são semelhantes aos de outros fármacos psicoativos tricíclicos. LEPONEX tem ação anticolinérgica acentuada. Se ocorrer hipotensão¹², deve-se evitar o uso de adrenalina¹⁰, pois o efeito antiadrenérgico de LEPONEX poderia resultar em uma reação paradoxal¹³, com piora da hipotensão¹². É preferível em tal situação, administrar-se angiotensina.

                                - Efeitos colaterais¹⁴
Hematológicos
Desenvolvimento de granulocitopenia e agranulocitose¹⁵ é um risco inerente ao tratamento com LEPONEX. Embora geralmente reversível com a interrupção do tratamento, a agranulocitose¹⁵ pode resultar em septicemia¹⁶ e pode ser fatal. A maioria dos casos (aproximadamente 85%) ocorre nas primeiras 18 semanas de tratamento. Como é necessária a interrupção imediata do tratamento para impedir o desenvolvimento da potencialmente letal agranulocitose¹⁵, é imperioso o controle da contagem total de leucócitos¹⁷ (conforme descrito em "Advertências" e "Medidas Especiais de Precaução").
Pode ocorrer eosinofilia¹⁸ e/ou leucocitose¹⁹ inexplicada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Muito raramente LEPONEX pode causar trombocitopenia²⁰.
Casos isolados de vários tipos de leucemia²¹ têm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX. Entretanto, não há evidência sugestiva de uma relação causal entre a clozapina e qualquer tipo de leucemia²¹. O índice de ocorrência relatado está dentro dos limites de incidência²² da doença registrados na população em geral.
Sistema nervoso central²³
Fadiga²⁴, sonolência e sedação²⁵ estão entre os efeitos colaterais¹⁴ mais comumente observados. Podem também ocorrer tontura²⁶ e cefaléia²⁷.
LEPONEX pode causar alterações do EEG, inclusive com ocorrência de complexos pico e onda. Reduz o limiar convulsivo de forma dose-dependente e pode induzir abalos mioclônicos²⁸ ou convulsões generalizadas. Nesse caso, a dose deve ser reduzida e, se necessário, deve ser iniciado tratamento com anticonvulsivante. Deve-se evitar a carbamazepina, em virtude de seu potencial efeito mielossupressor, e, com os demais fármacos anticonvulsivantes, deve-se levar em conta a possibilidade de interação farmacocinética. Tem-se verificado que o ácido valpróico produz apenas aumentos insignificantes no nível plasmático da clozapina e que é bem tolerado na maioria dos pacientes que o recebem em associação com LEPONEX.
Em casos raros, LEPONEX pode produzir confusão mental, inquietação, agitação e delirium²⁹. Podem ocorrer sintomas³⁰ extrapiramidais, mas estes são mais leves e menos freqüentes do que aqueles observados durante o tratamento com neurolépticos³¹ típicos. Há relatos de rigidez, tremor e acatisia³², mas distonia³³ aguda não é comprovadamente um efeito colateral³⁴ do tratamento com LEPONEX.
Muito raramente, discinesia tardia³⁵ tem sido relatada em pacientes em uso de LEPONEX, tratados anteriormente com outros antipsicóticos, e, portanto, uma relação causal não pode ser estabelecida. Pacientes com discinesia tardia³⁵ induzida por outros neurolépticos³¹ melhoraram com Leponex.
Casos de síndrome⁶ maligna do neuroléptico⁷ (SMN) têm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX, quer em uso isolado ou associado ao lítio ou a outros psicofármacos.
Sistema nervoso autônomo³⁶
São relatados boca³⁷ seca, visão³⁸ turva e distúrbios de regulação da sudorese³⁹ e da temperatura.  Sialorréia⁴⁰ é um efeito colateral³⁴ farmacologicamente inesperado, mas relativamente comum.
Sistema cardiovascular⁴¹
Podem ocorrer taquicardia⁴² e hipotensão¹² postural, com ou sem síncope⁴³, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Também pode ocorrer hipertensão⁴⁴, embora mais raramente. Em casos raros, foi relatado  colapso⁴ circulatório grave (veja "Outras Precauções" e "Interações"). Podem ocorrer alterações de ECG e  foram relatados
casos isolados de arritmia⁴⁵ cardíaca, pericardite⁴⁶ e miocardite⁴⁷ (com ou sem eosinofilia¹⁸), dos quais alguns foram fatais. Portanto, em pacientes em tratamento com clozapina, que desenvolverem distúrbios cardíacos não-específicos, o diagnóstico⁴⁸ de miocardite⁴⁷ deve ser considerado e, se confirmado, o tratamento com LEPONEX deve ser descontinuado.
Raros casos de tromboembolismo⁴⁹ foram relatados.
Sistema respiratório⁵⁰
Em casos isolados ocorreu parada ou depressão respiratória, com ou sem colapso⁴ circulatório (ver "Outras Precauções" e "Interações").
Raramente, aspiração de alimento ingerido pode ocorrer em paciente com disfagia⁵¹ ou em conseqüência de dose excessiva.
Sistema gastrointestinal
Podem ocorrer náusea⁵², vômito⁵³, constipação⁵⁴ e, muito raramente, íleo paralítico⁵⁵. São relatados aumentos de enzimas hepáticas⁵⁶ e raros casos de colestase⁵⁷. Como evento raro, o tratamento com LEPONEX pode estar associado a disfagia⁵¹, uma possível causa de aspiração. Em raros casos, foi relatada pancreatite⁵⁸ aguda.
Sistema geniturinário
São relatadas incontinência⁵⁹ e retenção urinária⁶⁰ e, em casos isolados, priapismo⁶¹. Casos isolados de nefrite⁶² intersticial⁶³ aguda têm sido relatados em associação ao tratamento com LEPONEX.