CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ROACUTAN

Atualizado em 24/05/2016
A isotretinoína, substância ativa de Roacutan®, é um estereoisômero sintético do ácido all-trans-retinóico (tretinoína). Ela é muito eficaz na cura da acne1, pois afeta todos os fatores etiológicos da doença: produção sebácea, hiperqueratinização folicular, colonização do ducto com Propionibacterium acnes e processo inflamatório.
O mecanismo de ação do Roacutan® ainda não foi elucidado em detalhes, mas já se estabeleceu que a melhora observada no quadro clínico da acne1 grave está associada com a supressão dose-dependente da atividade da glândula2 sebácea e com a redução no tamanho das glândulas sebáceas3 demonstrada histologicamente. Estabeleceu-se, também, o efeito antiinflamatório dérmico da isotretinoína.
Farmacocinética
Sendo a cinética4 da isotretinoína e seus metabólitos5 lineares, suas concentrações plasmáticas durante o tratamento podem ser preditas através de uma única informação. Esta propriedade também demonstra alguma evidência de que a atividade das enzimas hepáticas6 metabolizadoras não seja induzida pela isotretinoína.
Absorção
A absorção de isotretinoína no trato gastrintestinal é variável; a biodisponibilidade absoluta de isotretinoína não foi determinada, pois a preparação venosa do composto não está disponível para uso em humanos, porém, estudos em cachorros sugerem que a biodisponibilidade sistêmica seja variável e razoavelmente baixa. Em pacientes estáveis com acne1, uma concentração sanguínea de pico (Cmáx) de 310 ng/mL (variação: 188-473 ng/mL) foi observada 2-4 horas após administração de 80 mg/dia de isotretinoína em jejum. As concentrações plasmáticas de isotretinoína são cerca de 1,7 vezes maiores que as concentrações sanguíneas devido à baixa penetração de isotretinoína dentro das hemácias7.
Quando a isotretinoína é ingerida com alimentos, sua biodisponibilidade é dobrada em relação ao jejum.
Distribuição
A isotretinoína liga-se fortemente às proteínas8 plasmáticas, principalmente albumina9 (99,9%), portanto, a fração livre da droga (farmacologicamente ativa) é menor que 0,1% em uma ampla variedade de concentrações terapêuticas.
O volume de distribuição da isotretinoína é desconhecido no homem, uma vez que não se dispõe da mesma para administração intravenosa.
Concentrações sanguíneas constantes (Cmin,ss) de isotretinoína em pacientes com acne1 grave tratados com 40 mg duas vezes ao dia variaram de 120 a 200 ng/mL; a concentração de 4-oxo-isotretinoína nestes pacientes foi 2-5 vezes maior que concentrações de isotretinoína. Existem poucas informações em humanos sobre a distribuição tecidual de isotretinoína. Concentrações de isotretinoína na epiderme10 representam metade da concentração plasmática.
Metabolismo11
Após administração oral de isotretinoína, três metabólitos5 principais têm sido identificados no plasma12: 4-oxo-isotretinoína, tretinoína (ambos ácido trans-retinóico), e 4-oxo-tretinoína. O principal metabólito13 é o 4-oxo-isotretinoína, com concentrações plasmáticas constantes 2,5 vezes maior que os outros compostos. Outros metabólitos5 foram detectados, porém não completamente identificados, incluindo conjugados glicurônicos.
Os metabólitos5 da isotretinoína mostraram atividade biológica em vários testes in vitro. Portanto, o perfil clínico observado em pacientes poderia ser o resultado da atividade farmacológica da isotretinoína e seus metabólitos5. Estudo clínico envolvendo 74 pacientes demonstrou que a administração oral de 4-oxo-isotretinoína resultou numa redução significativa da taxa de excreção de sebo, comprovando que a 4-oxo-isotretinoína contribui de forma significativa na atividade terapêutica14 do Roacutan®. Neste estudo, a administração oral de 4-oxo-isotretinoína não afetou a concentração endógena de isotretinoína e tretinoína, sugerindo que a atividade da 4-oxo-isotretinoína é mediada pela 4-oxo-tretinoína.
Como a isotretinoína e tretinoína (ambos ácido trans-retinóico) são metabolizados reversivelmente (interconvertidos), o metabolismo11 da tretinoína é relacionado com o da isotretinoína. O metabolismo11 pré-sistêmico15 da isotretinoína foi demonstrado em um estudo clínico que envolveu 10 voluntários.
Circulação16 êntero-hepática17 pode ter um papel importante na farmacocinética de isotretinoína nos humanos.
Estudos de metabolismo11 in vitro têm demonstrado o envolvimento de várias enzimas CYP no metabolismo11 de isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína e tretinoína. Nenhuma forma isolada parece ter um papel predominante. CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, e possivelmente CYP3A4 parecem ter as maiores contribuições no metabolismo11 da isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína. CYP2C9, CYP2B6, e possivelmente CYP2C8, CYP3A4, CYP2A6 e CYP2E1 contribuem para o metabolismo11 da isotretinoína. CYP26 é também conhecido como metabolizador de retinóides. Roacutan® e seus metabólitos5 não são significativamente afetados pela atividade da CYP.
Eliminação
Após administração oral de isotretinoína radioativa, frações aproximadamente equivalentes da dose são recuperadas na urina18 e nas fezes. Após administração oral de isotretinoína, a meia-vida de eliminação terminal da droga inalterada em pacientes com acne1 ocorre em 19 horas, em média. A meia-vida de eliminação terminal de 4-oxo-isotretinoína é maior, sendo 29 horas, em média.
Isotretinoína é um retinóide fisiológico19 e concentrações endógenas de retinóides são atingidas em aproximadamente duas semanas após o término do tratamento com Roacutan®.
Farmacocinética em populações especiais
Sendo o Roacutan® contra-indicado para pacientes20 com insuficiência hepática21, existe pouca informação sobre a cinética4 do Roacutan® nessa população.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Acne: Doença de predisposição genética cujas manifestações dependem da presença dos hormônios sexuais. As lesões começam a surgir na puberdade, atingindo a maioria dos jovens de ambos os sexos. Os cravos e espinhas ocorrem devido ao aumento da secreção sebácea associada ao estreitamento e obstrução da abertura do folículo pilosebáceo, dando origem aos comedões abertos (cravos pretos) e fechados (cravos brancos). Estas condições favorecem a proliferação de microorganismos que provocam a inflamação característica das espinhas, sendo o Propionibacterium acnes o agente infeccioso mais comumente envolvido.
2 Glândula: Estrutura do organismo especializada na produção de substâncias que podem ser lançadas na corrente sangüínea (glândulas endócrinas) ou em uma superfície mucosa ou cutânea (glândulas exócrinas). A saliva, o suor, o muco, são exemplos de produtos de glândulas exócrinas. Os hormônios da tireóide, a insulina e os estrógenos são de secreção endócrina.
3 Glândulas Sebáceas: Órgãos formados por pequenas bolsas, localizados na DERME. Cada glândula apresenta um único ducto que emerge de um grupo de alvéolos ovais. Cada alvéolo é constituído por uma membrana basal transparente, encerrando células epiteliais. Os ductos da maior parte das glândulas sebáceas se abrem nos folículos pilosos, porém alguns se abrem na superfície da PELE. Glândulas sebáceas secretam SEBO.
4 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
5 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
6 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
7 Hemácias: Também chamadas de glóbulos vermelhos, eritrócitos ou células vermelhas. São produzidas no interior dos ossos a partir de células da medula óssea vermelha e estão presentes no sangue em número de cerca de 4,5 a 6,5 milhões por milímetro cúbico, em condições normais.
8 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
9 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
10 Epiderme: Camada superior ou externa das duas camadas principais da pele.
11 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
12 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
13 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
14 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
15 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
16 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
17 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
18 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
19 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
20 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
21 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.

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