Propriedades farmacodinâmicasA metformina¹ é um fármaco² antidiabético da família das biguanidas³ com efeitos antihiperglicêmicos, reduzindo a glicose⁴ plasmática pós-prandial e basal. A metformina¹ não estimula a secreção de insulina⁵, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante⁶ em pessoas não diabéticas.
Em diabéticos, a metformina¹ reduz a hiperglicemia⁷, sem o risco de causar hipoglicemia⁸, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina⁵ ou sulfonilureias⁹. A metformina¹ pode agir através de três mecanismos:
1. na redução da produção da glicose⁴ hepática¹⁰ através da inibição da gliconeogênese¹¹ e glicogenólise¹²;
2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina⁵, melhorando a captação e utilização da glicose⁴ periférica;
3. no retardo da absorção intestinal da glicose⁴.
A metformina¹ estimula a síntese de glicogênio¹³ intracelular atuando na síntese de glicogênio¹³ e aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose⁴ de membrana (GLUTs) conhecidos até hoje.
Em estudos clínicos, o uso de metformina¹ foi associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.
Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia¹⁴, a metformina¹ exerce efeito favorável sobre o metabolismo¹⁵ lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a metformina¹ reduzindo os níveis de colesterol¹⁶ total, LDL¹⁷ e triglicerídeos.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após uma dose oral de Glifage® XR 500 mg, a absorção da metformina¹ é significativamente retardada (Tmax de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (Tmax de 2,5h). Na sequência de uma administração oral única de 1.500 mg de Glifage® XR 750 mg, uma concentração média de pico plasmático de 1.193 ng/ml é alcançada em uma média de 5h, dentro de uma faixa de 4 a 12h. Glifage® XR 750 mg mostrou-se bioequivalente ao Glifage® XR 500 mg em uma dose de 1.500 mg, com respeito ao Cmax e à AUC¹⁸, em indivíduos saudáveis, alimentados e em jejum. No estado estacionário, similar àquele da formulação de liberação imediata, Cmax e AUC¹⁸ não são proporcionalmente aumentadas com a dose administrada. A AUC¹⁸ após administração oral única de 2.000 mg de metformina¹ de liberação prolongada é similar àquela observada após administração de 1.000 mg duas vezes ao dia de metformina¹ de liberação imediata. A variabilidade intraindividual de Cmax e AUC¹⁸ da metformina¹ de liberação prolongada é comparável àquela observada com a metformina¹ de liberação imediata. Quando dois comprimidos de metformina¹ de liberação prolongada de 500 mg são administrados em condições de alimentação, a AUC¹⁸ é aumentada em aproximadamente 70% (tanto Cmax quanto Tmax são somente ligeiramente aumentados). A absorção da metformina¹ a partir da formulação de liberação prolongada não é alterada pela composição da refeição. Nenhum acúmulo é observado após administração repetida de até 2.000 mg de metformina¹ de liberação prolongada.
Distribuição
A ligação às proteínas¹⁹ plasmáticas é negligenciável. A metformina¹ é distribuída pelos eritrócitos²⁰. A concentração sanguínea de pico é mais baixa do que a concentração plasmática de pico, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-276 l.
Metabolismo¹⁵
A metformina¹ é excretada na urina²¹ sob forma inalterada. Não foram identificados metabólicos em humanos.
Eliminação
O clearance da metformina¹ é superior a 400 ml/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal²² estiver prejudicada, o clearance renal²² diminui proporcionalmente ao clearance da creatinina²³ e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina¹.
Dados de segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia²⁴, toxicidade²⁵ de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade²⁵ na reprodução²⁶.