INFORMAÇÕES TÉCNICAS MAREVAN

Atualizado em 25/05/2016


Características farmacológicas

A varfarina sódica, substância ativa de Marevan®, é um anticoagulante1 sintético pertencente à classe dos antagonistas da vitamina2 K. A varfarina é uma mistura racêmica3 de quantidades aproximadamente iguais de 2 isômeros opticamente ativos, as formas R e S.

Farmacodinâmica

Marevan® atua por inibição da formação dos fatores de coagulação4 II, VII, IX e X.

Um efeito no tempo de protrombina5 é produzido em 24 a 36 horas após a dose inicial e atinge o máximo em 36 a 48 horas, mantendo-se por 48 horas ou mais, após a interrupção da administração.

Dentre os compostos 4-hidroxicumarínicos, a varfarina é o anticoagulante1 oral mais amplamente usado, devido ao seu início de ação previsível, duração da ação e excelente biodisponibilidade.

Farmacocinética

A varfarina é rápida e amplamente absorvida através do trato gastrointestinal. Sua absorção é praticamente completa após a administração por via oral.

A varfarina circula ligada a proteínas6 plasmáticas; distribui-se amplamente em todos os tecidos e se acumula rapidamente no fígado7, primariamente nos microssomos. A exemplo dos demais anticoagulantes8 cumarínicos, atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno.

Aproximadamente 97% da substância apresentam-se ligados à albumina9 plasmática.

Os dois isômeros são metabolicamente transformados por vias diferentes. A Rvarfarina é primariamente metabolizada por redução da cadeia lateral acetonil em varfarina álcoois, que são excretados na urina10, e a S-varfarina é metabolizada por oxidação a 7-hidroxi-S-varfarina, que é eliminada na bile11. O fármaco12 é lentamente degradado e apresenta um ligeiro efeito cumulativo, capaz de manter a atividade de protrombina5 nos níveis desejados, apesar de eventuais variações nas dosagens diárias.

A varfarina racêmica3 tem uma meia-vida plasmática de 36 a 42 horas.

A sua ação se inicia dentro de 24 horas, por causa da inibição da produção do fator VII, que tem uma meia-vida de seis a sete horas, mas o pico da atividade se dá entre 72 a 96 horas devido às meias-vidas maiores dos fatores II, IX e X.

Após administração por via oral, em indivíduos normais, concentrações plasmáticas máximas são atingidas em cerca de 90 minutos.

O índice normalizado internacional (INR) deve ser usado como parâmetro para o tratamento com anticoagulantes8 orais e prevenção de hemorragias13.

A intensidade ótima do tratamento anticoagulante1 varia com as indicações. Para a maioria das indicações, é apropriado um efeito anticoagulante1 moderado com um INR - alvo de 2.0 a 3.0 (esquema de intensidade moderada). Para este INR e uma tromboplastina14 com um índice internacional de sensibilidade (ISI) de 2,3, a correspondente relação protrombina5-tempo é de aproximadamente 1,35 a 1,61.

A concentração terapêutica15 de varfarina, portanto é aquela capaz de manter, após o alcance do estado de equilíbrio, uma relação protrombina5/tempo apropriada para a indicação.

Após ser metabolizada no fígado7 em compostos inativos, a varfarina é eliminada sob a forma de varfarina álcoois na urina10 e de 7-hidroxi-S varfarina, na bile11. A meia-vida de eliminação (T1/2) da varfarina varia de 25 a 60 horas (média de 40 horas). A sua duração de ação, em condições normais, varia de dois a cinco dias.

Resultados de eficácia

Estudo1 randomizado16, duplo cego, com 738 pacientes, mostrou que a terapia com a dose convencional de varfarina é mais efetiva e não está associada a maior risco de sangramento importante, quando comparada a terapia de baixa intensidade com varfarina, para a prevenção de tromboembólise recorrente por tempo prolongado (média de duração: 2,4 anos).

Prins HM et al 2 mostraram que em pacientes com trombose venosa profunda17, o uso de varfarina é superior ao placebo18 ou a doses profiláticas de heparina subcutânea19, na prevenção de recorrência20.

Outros estudos3 verificaram que, após cirurgias ortopédicas ou ginecológicas de grande porte, o uso de varfarina é efetivo na prevenção da trombose21 venosa.

Dados de uma análise conjunta de cinco estudos4 controlados e randomizados publicados em 1994, avaliaram a eficácia e os riscos da terapia anti-trombótica22 em pacientes com fibrilação atrial. No grupo varfarina-controle, 1889 pacientes receberam varfarina e 1802, placebo18. A média de idade dos estudos foi de 69 anos, 46% dos pacientes possuíam história de hipertensão23, 6% já tinham apresentado ataque isquêmico24 transitório ou AVC (acidente vascular25 cerebralderrame) e 14% eram diabéticos. A eficácia da varfarina foi consistente em todos os estudos e subgrupos de pacientes. Em mulheres, a varfarina reduziu o risco de AVC em 84%, comparado a 60% nos homens. A taxa anual de hemorragia26 grave (hemorragia26 intracraniana, necessidade de hospitalização ou transfusão27 de duas unidades de sangue28) foi de 1% para o grupo controle e 1,3% para o grupo varfarina. Nesses estudos a varfarina reduziu o risco de AVC em pacientes com fibrilação atrial em 68%, com praticamente nenhum aumento na freqüência de hemorragia26 grave.

Outro estudo5 multicêntrico, randomizado16, comparou a ação da varfarina ou aspirina com placebo18 na prevenção do AVC e do embolismo29 sistêmico30 (eventos primários), tendo incluído 1330 pacientes internados ou ambulatoriais com fibrilação atrial de origem não reumática, constante ou intermitente31. No grupo varfarina versus placebo18, a taxa de AVC isquêmico24 e embolia32 sistêmica foi reduzida substancialmente pelo uso de varfarina (2,3% /ano comparado com 7,4% /ano no grupo placebo18). O risco de evento primário ou morte foi reduzido em 58% naqueles do grupo varfarina. O risco de hemorragia26 significativa foi de 1,5%, 1,4% e 1,6% / ano, para os pacientes dos grupos varfarina, aspirina e placebo18, respectivamente.

O Trombosis Prevention Trial6 avaliou o uso de varfarina (alvo de INR 1,3 a 1,8), aspirina (75mg/dia) ou ambos, para prevenção do primeiro IAM. Os resultados sugeriram que o uso da varfarina com baixa intensidade de anticoagulação foi efetivo na prevenção de isquemia33 aguda (particularmente eventos fatais), e a combinação com aspirina foi mais efetiva que o uso isolado, com pequeno aumento no risco de hemorragias13.

O estudo WARIS II7 comparou a varfarina, a aspirina ou ambos em 3630 pacientes com IAM, randomizados no período de alta hospitalar e acompanhados por dois anos. Os desfechos foram: mortalidade34 total, re-infarto35 não fatal ou acidente vascular25 tromboembólico. Esses eventos ocorreram em 20% dos pacientes do grupo aspirina (160 mg/d), 16,7% do grupo varfarina (INR médio 2,8) e 15% dos pacientes que utilizaram ambas as drogas (INR médio 2.2; aspirina 75 mg/d). A superioridade da associação versus aspirina foi altamente significativa (p 0.0005).

Não houve diferença significativa entre os dois grupos com varfarina.

Sangramento importante ocorreu numa taxa de 0.15% por ano no grupo aspirina, 0.58% / ano no grupo varfarina e 0.52% / ano no grupo com associação.

Em um estudo8 prospectivo36, randomizado16, aberto, controlado com 254 pacientes, o intervalo livre de eventos tromboembólicos foi significativamente maior nos pacientes com prótese37 valvar cardíaca mecânica tratados apenas com varfarina, comparado com dipiridamol-aspirina (p<0.005) e pentoxifilina-aspirina (p<0.05). As taxas de eventos tromboembólicos nesses grupos foram de 2.2, 8.6 e 7.9 / 100 pacientes por ano, respectivamente.

1- Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med;349:631-9, 2003.

2- Prins HM et al. long term treatment of venous thromboembolic disease.Thromb Haemost;82:892-898,1999.

3- J, Fuster V, Ansell J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation ;107:1692—1711, 2003.

4- Analysis of pooled data from five randomized controlled trials: risk factors for stroke and efficacy of antitrombotic therapy in atrial fibrillation. Arch Intern Med;154:1449-1457, 1994.

5- Stroke prevention in atrial fibrillation study: final results. Circulation; 84:527-539,1991.

6- The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis  Prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention is ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet; 351:233–241,1998.

7- Hurlen M et al. Effects of warfarin, aspirin and the two combined, on mortality and thromboembolic morbidity after myocardial infarction. The WARIS-II (Warfarin-Aspirin Reinfarction Study) design. Scand Cardiovasc J; 34(2): 168-71, 2000.

8- Mok CK, Boey J, Wang R, et al. Warfarin versus dipyridamole-aspirin and pentoxifylline-aspirin for the prevention of prosthetic heart valve thromboembolism: a prospective clinical trial. Circulation;72:1059–1063,1985.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Anticoagulante: Substância ou medicamento que evita a coagulação, especialmente do sangue.
2 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.
3 Racêmica: Que não desvia o plano da luz polarizada (diz-se de isômero óptico).
4 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
5 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
6 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.

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7 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
8 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
9 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
10 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

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11 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
12 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
13 Hemorragias: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
14 Tromboplastina: Conhecida como fator tissular ou Fator III, a tromboplastina é uma substância presente nos tecidos e no interior das plaquetas. Ela tem a função de transformar a protrombina em trombina na presença de íons cálcio, atuando de maneira importante no processo de coagulação.
15 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
16 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
17 Trombose Venosa Profunda: Caracteriza-se pela formação de coágulos no interior das veias profundas da perna. O que mais chama a atenção é o edema (inchaço) e a dor, normalmente restritos a uma só perna. O edema pode se localizar apenas na panturrilha e pé ou estar mais exuberante na coxa, indicando que o trombo se localiza nas veias profundas dessa região ou mais acima da virilha. Uma de suas principais conseqüências a curto prazo é a embolia pulmonar, que pode deixar seqüelas ou mesmo levar à morte. Fatores individuais de risco são: varizes de membros inferiores, idade maior que 40 anos, obesidade, trombose prévia, uso de anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal, entre outras.
18 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
19 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
20 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
21 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
22 Trombótica: Relativo à trombose, ou seja, à formação ou desenvolvimento de um trombo (coágulo).
23 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
24 Isquêmico: Relativo à ou provocado pela isquemia, que é a diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição.
25 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
26 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
27 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.

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28 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
29 Embolismo: É o mesmo que embolia, mas é um termo menos usado. Significa obstrução de um vaso, frequentemente uma artéria, pela migração de um corpo estranho (chamado de êmbolo) levado pela corrente sanguínea.
30 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
31 Intermitente: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
32 Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia.
33 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
34 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
35 Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
36 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
37 Prótese: Elemento artificial implantado para substituir a função de um órgão alterado. Existem próteses de quadril, de rótula, próteses dentárias, etc.

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