
CONTRA-INDICAÇÕES TAXOL
TAXOL (paclitaxel semi-sintético) é contra-indicado em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao paclitaxel ou a outros medicamentos formulados com Cremofor.
TAXOL (paclitaxel semi-sintético) não deve ser administrado em pacientes com neutropenia1 basal < 1.500 células2/mm3
- ADVERTÊNCIAS
TAXOL
TAXOL (paclitaxel semi-sintético) deve ser administrado por infusão após diluição.
Os pacientes devem ser tratados com corticosteróides (tal como dexametasona), anti-histamínicos (difenidramina) e antagonistas H2 (tais como cimetidina ou ranitidina) antes do tratamento com TAXOL.(paclitaxel semi-sintético).
Reações Graves de Hipersensibilidade
Caracterizadas principalmente por dispnéia4, e hiipotensão que requerem tratamento, urticária5 generalizada, angioedema6, rubor, dor no peito7 e taquicardia8; ocorrem em aproximadamente 2% dos pacientes tratados com TAXOL
(paclitaxel semi-sintético).Em caso de reação de hipersensibilidade severa, a infusão de TAXOL (paclitaxel semi-sintético) deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve ser submetido a novas infusões. Reações de hipersensibilidade menores, tais como rubor, erupções cutâneas9, etc., não requerem a interrupção da terapia.(vide também REAÇÕES ADVERSAS)
Mielodepressão
A depressão da medula óssea10 (principalmente neutropenia1) é a principal toxicidade11 dose-limitante. A monitorização freqüente do hemograma deve ser instituída durante o tratamento com este produto.
TAXOL
Anormalidades severas de condução cardíaca
Raramente documentadas durante a terapia com TAXOL
(paclitaxel semi-sintético). Se o paciente desenvolver anormalidade de condução durante a administração de TAXOL (paclitaxel semi-sintético), deve-se instituir terapia apropriada e a monitorização eletrocardiográfica contínua deve ser realizada durante terapia subseqüente com TAXOL (paclitaxel semi-sintético) (vide também REAÇÕES ADVERSAS).Gravidez14 e Lactação15
O TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) pode causar danos fetais quando administrado a gestantes. O fármaco16 mostrou ser embrio e fetotóxico em coelhos, além de diminuir a fertilidade em ratos. Não existem estudos em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez14 durante a terapia com o paclitaxel. Se o TAXOL (paclitaxel semi-sintético) for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a mesma deve ser informada sobre o potencial de dano ao feto17.Não se sabe se o paclitaxel é excretado no leite humano. Recomenda-se descontinuar a amamentação18 enquanto durar a terapia com TAXOL (paclitaxel semi-sintético).
- PRECAUÇÕES
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
O potencial carcinogênico do produto não foi estudado. Demonstra-se que TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) é mutagênico in vitro e in vivo em mamíferos.Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos recebendo TAXOL (paclitaxel semi-sintético). O produto mostra ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos recebendo a droga durante a organogênese (vide ADVERTÊNCIAS - Gravidez14 e Lactação15).
Cardiovascular
Foram relatados casos de hipotensão19 e bradicardia20 durante a administração de TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) os pacientes geralmente permanecem assintomáticos e não requerem tratamento. Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais21, particularmente durante a primeira hora da infusão. A monitorização eletrocardiográfica contínua não é necessária, exceto para os pacientes com distúrbios sérios da condução (vide também REAÇÕES ADVERSAS).Sistema Nervoso22
Embora a ocorrência de neuropatia periférica23 seja freqüente, o aparecimento de sintomatologia grave é incomum. na neuropatia24 moderada a severa, recomenda-se uma redução da dose de 20% nos ciclos subseqüentes de TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) (vide também REAÇÕES ADVERSAS).TAXOL (paclitaxel semi-sintético) contém 396 mg/ml de álcool desidratado; devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no snc25 e seus outros efeitos.
Hepático
Não há evidências de que a toxicidade11 do TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) seja maior quando administrado em infusão de 3 horas em pacientes com função hepática26 ligeiramente anormal. não existem dados para pacientes27 com colestase28 basal severa (vide também REAÇÕES ADVERSAS).quando o TAXOL (paclitaxel semi-sintético) é administrado porinfusão de 24 horas em pacientes com comprometimento hepático moderado a severo, pode ser observada uma maior mielodepressão comparado aos pacientes com testes de função hepática26 ligeiramente elevados que receberam infusões de 24 horas.
- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em um estudo no qual administrou-se TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) por infusão de 24 horas e cisplatina por infusão de 1mg/min, a mielodepressão foi mais acentuada quando o paclitaxel foi administrado após a cisplatina do que a seqüência inversa (cisplatina após o TAXOL (paclitaxel semi-sintético).Dados preliminares em animais indicam que o cetoconazol pode inibir o metabolismo29 do paclitaxel.
Relatos preliminares sugerem que os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e seu metabólito30 ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando a doxorrubicina for utilizada em associação com o paclitaxel.
- REAÇÕES ADVERSAS
Os dados apresentados na tabela a seguir são baseados na experiência com 812 pacientes portadores de carcinoma31 de mama32 ou de ovário33, tratados, nos estudos clínicos, com TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) em doses variando de 135-300 mg/m2 por ciclo em esquemas de administração de 3 ou 24 horas. A tabela também inclui dados do subgrupo composto por 181 pacientes tratados na dosagem recomendada de 175 mg/m2 por infusão de 3 horas. Nenhuma das reações observadas foi claramente influenciada pela idade.RESUMO DAS REAÇÕES ADVERSAS EM 812 PACIENTES COM CARCINOMA31 DE MAMA32 OU DE OVÁRIO33 TRATADOS EM ESTUDOS CLÍNICOS COM TAXOL
(PACLITAXEL SEMI-SINTÉTICO) COM DOSAGEM DE 135-300 mg/m2 POR CICLO EM INFUSÃO DE 3 OU 24 HORAS E NO SUBGRUPO DE 181 PACIENTES QUE RECEBERAM 175 mg/m2 EM INFUSÃO DE 3 HORAS (Porcentagem de Pacientes)Total de pacientes Dosagem recomendada
(n = 812) (n = 181)
Hematológicas
neutropenia1 < 2.000 céls./mm3 90 87
< 500 céls./mm3 52 27
leucopenia34 < 4.000 céls./mm3 90 86
< 1.000 céls./mm3 17 4
trombocitopenia35 < 100.000 céls./mm3 20 6
< 50.000 céls./mm3 7 1
anemia36 < 11 g/dL 78 62
< 8 g/dL 16 6
infecções37 30 18
hemorragia38 14 9
transfusões de eritrócitos39 25 13
transfusões de eritrócitos39 (hemoglobina40 basal normal)12 6
tranfusões de plaquetas13 2 0
Neuropatia Periférica23
qualquer sintoma41 60 64
sintomas42 severos 3 4
Cardiovasculares
bradicardia20 (nas primeiras 3 horas da infusão) 3 3
hipotensão19 (nas primeiras 3 horas da infusão) 12 11
casos graves 1 2
Alterações no ECG
encontradas no número total de pacientes 23 13
em pacientes com traçado basal normal do ECG no início do estudo
14 8
Reações de Hipersensibilidade
todos os tipos 41 40
severas 2 1
Mialgia43/Artralgia44
total de casos 60 54
total de casos graves 8 12
Gastrintestinal
náuseas45 e vômitos46 52 44
diarréia47 38 25
mucosite48 31 20
Alopécia49
87 93Hepáticas50
(pacientes com valores basais normais)elevação das bilirrubinas51 7 4
elevação da fosfatase alcalina52 22 18
elevação da AST (TGO) 19 18
Reações no local da injeção53
13 4
A menos que observado de forma diferente, os seguintes dados são baseados na experiência de 181 pacientes que receberam a dose recomendada de TAXOL
A depressão da medula óssea10 e a neuropatia periférica23 foram os principais efeitos adversos dose-dependentes associados ao uso de TAXOL
(paclitaxel semi-sintético). Comparado aos esquemas de infusão de 24 horas, a neutropenia1 foi menos comum quando o produto foi administrado em infusão de 3 horas. A neutropenia1 foi, de modo geral, rapidamente reversível e o quadro não ficou pior com a exposição cumulativa à droga. A freqüência dos sintomas42 neurológicos aumenta com a exposição repetida.Hematológicas
Neutropenia1 severa (< 500 células2/mm3) ocorreu em 27% dos pacientes. Este quadro nÃo foi mais freqüente ou mais grave em pacientes que haviam se submetido à radioterapia54 anterior. Da mesma forma, a neutropenia1 não parece ser afetada pela duração do tratamento ou pela exposição cumulativa.
Relata-se casos de infecção55 em 18% dos pacientes e em 5% dos ciclos. Nenhum deles resultou em fatalidade (na experiência global com os 812 pacientes, houve um caso de óbito56 dos 5 episódios de septicemia57 associada à neutropenia1 severa, atribuídos ao TAXOL
Trombocitopenia35 com contagem de plaquetas13 menor que 100.000 células2/mm3 E 50.000 células2/mm3 ocorreu em 6% e 1% dos pacientes, respectivamente. Observou-se trombocitopenia35 severa (< 50.000 células2/mm3) somente durante os dois primeiros ciclos. Casos de hemorragia38 ocorreram em 9% dos pacientes; nenhum paciente necessitou de transfusão58 de plaquetas13.
Ocorreu anemia36 em 62% dos pacientes, que foi severa (Hb < 8 g/dl) em 6% dos mesmos. A incidência59 e a gravidade da anemia36 estavam relacionadas com o nível basal de hemoglobina40. Transfusões de eritrócitos39 foram necessárias em 13% dos pacientes (6% dos quais com níveis basais de hemoglobina40 normais).
Reações de Hipersensibilidade
Reações graves de hipersensibilidade ocorreram em 1% dos pacientes tratados nas doses e no esquema posológico recomendados, mesmo com medicação prévia. Estas reações ocorreram, geralmente, nos primeiros ciclos de tratamento e dentro da primeira hora da infusão. As manifestações mais freqüentes foram dispnéia4, rubor, dor no peito7 e taquicardia8.
A dosagem ou o esquema posológico de TAXOL
Cardiovascular
Durante a infusão de TAXOL
(paclitaxel semi-sintético), observou-se hipotensão19 (24%) ou bradicardia20 (4%). A bradicardia20 e a hipotensão19 geralmente não ocorrem durante o mesmo ciclo. A maioria dos episódios foi assintomática e não necessitou de tratamento.Ocorreram três eventos cardiovasculares graves, possivelmente relacionados com a administração do produto, incluindo hipertensão60, trombose61 venosa e taquicardia8; nenhum destes pacientes precisou descontinuar o tratamento. (Na experiência global dos 812 pacientes, ocorreram 10 casos de eventos cardiovasculares graves, incluindo distúrbios do ritmo cardíaco e síncope62 - vide ADVERTÊNCIAS).
Durante os estudos clínicos, constatou-se ECG anormal em 13% dos pacientes recebendo o TAXOL (paclitaxel semi-sintético) na dose e no esquema posológico recomendado. Alterações no ECG foram observadas em 8% dos pacientes que possuíam, por ocasião do início do estudo, o traçado normal. (Na experiência dos 812 pacientes, as alterações mais freqüentemente relatadas foram distúrbios da repolarização não-específica, bradicardia20 sinusal, taquicardia8 sinusal e batimentos precoces. Na maioria dos casos, nenhuma relação evidente entre a administração de paclitaxel e as alterações do ECG está definida e estas alterações não têm ou são de mínima relevância clínica.)
além do descrito acima, casos de infarto do miocárdio63 foram raramente registrados. a insuficiência cardíaca congestiva64 é relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas.
Neurológicas
A neuropatia periférica23 é dose-dependente, sendo que 60% dos pacientes assintomáticos por ocasião do início do tratamento apresentaram sintomas42 durante o tratamento; em 4% dos pacientes recebendo as doses recomendadas, os sintomas42 foram graves.
Sintomas42 neurológicos podem surgir após o primeiro ciclo e a freqüência dos sintomas42 pode aumentar com o aumento da exposição ao TAXOL
Além do descrito acima, têm-se relatado neuropatia24 motora resultando em fraqueza distal67 de pequena intensidade e neuropatia autonômica68 resultando em íleo paralítico69 e hipotensão19 ortostática. foram relatados também distúrbios do nervo óptico e/ou visuais (escotomas70 cintilantes), em particular naqueles pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas. estes efeitos foram, em geral, reversíveis.
Hepáticas50
Em pacientes com função basal normal, foram detectados níveis de bilirrubina71 aumentados em 4%, aumento de fosfatase alcalina52 em 18% e de AST (TGO) em 18%. Necrose72 hepática26 e encefalopatia66 hepática26 levando ao óbito56 têm sido raramente relatados a partir dos estudos de segurança em andamento.
Artralgia44/Mialgia43
Artralgia44/mialgia43 foram relatadas em 54% dos pacientes, normalmente manifestando-se como dores nas articulações73 maiores dos braços e pernas; sintomas42 graves foram relatados em 12% dos pacientes. Os sintomas42 foram normalmente transitórios, ocorrendo 2 ou 3 dias após a administração de TAXOL
(paclitaxel) e desaparecendo em poucos dias.Reações no local da aplicação
Pode ocorrer flebite74 após a administração i.v. de TAXOL
(paclitaxel semi-sintético). O extravazamento durante a administração i.v. pode resultar em edema75, dor, eritema76 e rigidez; às vezes, o extravazamento pode levar ao aparecimento de celulite77. Descoloração da pele78 também pode ocorrer. a recorrência79 de reações cutâneas9 no local de um extravasamento prévio após administração de TAXOL (paclitaxel semi-sintético) em um outro acesso venoso foi raramente relatada. O tratamento específico para os casos de extravazamento não é conhecido até o momento.Outras
A alopécia49 foi observada em quase todos os pacientes.
Alterações transitórias e leves na pele78 e unhas80 foram observadas. Relatos raros de anormalidades dermatológicas relacionadas a efeitos radioterápicos têm sido recebidos nos estudos de segurança que estão sendo realizados.
Efeitos colaterais81 gastrintestinais, tais como náusea82/vômitos46, diarréia47 e mucosite48 ocorreram em 44%, 25% e 20%, respectivamente, dos pacientes tratados com as doses recomendadas. Estas manifestações foram, geralmente, leves a moderadas.
Observa-se, também, enterocolite neutropênica, obstruções/perfurações do intestino e colite83 isquêmica em pacientes tratados com paclitaxel. pneumonite84 por radiação tem sido relatada em pacientes recebendo radioterapia54 concomitante.
- DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO
Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de TAXOL (paclitaxel semi-sintético). Esta pré-medicação corresponde à 20 mg via oral de dexametasona (ou equivalente), administrados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do paclitaxel; 50 mg de difenidramina (ou seu equivalente) via i.v. 30 a 60 minutos antes do TAXOL (paclitaxel semi-sintético) e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) via i.v. 30 a 60 minutos antes do TAXOL (paclitaxel semi-sintético).
Em pacientes com carcinoma31 de ovário33, o TAXOL (paclitaxel semi-sintético) tem sido usado em diversas doses e esquemas; entretanto, o regime posológico ótimo não está claro (vide FARMACOLOGIA85 CLÍNICA). Em pacientes previamente tratadas com quimioterapia86 para câncer87 de ovário33, o esquema recomendado corresponde à 135 mg/m2 ou 175 mg/m2 de TAXOL (paclitaxel semi-sintético) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Para pacientes27 com carcinoma31 de mama32, o esquema posológico que tem se mostrado eficaz, após falha da quimioterapia86 para doença metastática88 ou recidiva89 dentro de um período de 6 meses da quimioterapia86 adjuvante, corresponde à 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) não deve ser readministrado até que a contagem de neutrófilos12 seja de, pelo menos, 1.500 células2/mm3 e a de plaquetas13, 100.000 células2/mm3. Pacientes que tiveram neutropenia1 grave (< 500 células2/mm3) ou neuropatia24 periféfica moderada a severa devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subseqüentes.TAXOL (paclitaxel semi-sintético) deve ser administrado através de um filtro com membrana microporosa de não mais que 0,22 micron (vide Preparação da Administração Intravenosa e a Nota abaixo).
Nota : Não se recomenda o contato do concentrado não diluído com materiais ou dispositivos de PVC (cloreto de polivinil) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di-(2-etilexil)ftalato), que pode se desprender das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de TAXOL (paclitaxel) semi-sintético) devem ser, de preferência, guardadas em frascos (vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno. Vide Preparação da Administração Intravenosa. O uso de filtros que incorporem tubos curtos revestidos de PVC por dentro e por fora não resulta em liberação significativa de DEHP.
Precauções quanto à Preparação e a Administração
O paclitaxel é uma droga citotóxica antineoplásica e, como outras substâncias potencialmente tóxicas, deve ser manuseada com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Após exposição tópica foram observados formigamento, queimação e rubor. Se a solução de TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) entrar em contato com a pele78, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver contato com membranas mucosas90, deve-se enxaguar as mesmas com água.Em casos de inalação foram reportados dispnéia4, dor torácica, irritação nos olhos91, rouquidão e náuseas45.Preparação da Administração Intravenosa
TAXOL (paclitaxel semi-sintético) concentrado para injeção53 deve ser diluído antes da infusão. O TAXOL (paclitaxel semi-sintético) deve ser diluído em solução injetável de cloreto de sódio 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5% / meio fisiológica92, ou em solução glicosada a 5% em solução de Ringer, de forma a se obter uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml. As soluções são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25 oC) e em condições de iluminação ambiente.
Na preparação, as soluções podem mostrar turbidez, atribuída ao veículo da formulação. Não foram observadas perdas significativas de potência após liberação da solução através de dispositivos de administração i.v. acoplados a um filtro (0,22 micron).
Dados mostram que os níveis do plastificante DEHP (di-(2-etil-exil) ftalato) que se desprendem aumentam com o tempo e com a concentração quando as diluições são preparadas em frascos de PVC. Conseqüentemente, o uso de frascos plásticos e de dispositivos de administração feitos de PVC não é recomendado. As soluções de TAXOL (paclitaxel semi-sintético) devem ser preparadas e guardadas em frascos de vidro, polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham PVC, como os feitos de polietileno.
- SUPERDOSAGEM
Não existem antídotos conhecidos que possam ser utilizados em caso de superdosagem. As complicações primárias de uma superdosagem consistem em depressão da medula óssea10, neurotoxicidade periférica e mucosite48.
- ESTABILIDADE E CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Os frascos-ampola de TAXOL
(paclitaxel semi-sintético) são estáveis até a data de validade indicada na embalagem se mantidos à temperatura entre 2 e 25oC na sua embalagem original. Em locais onde a temperatura ambiente seja em média superior a 25?C, deverão ser tomadas providências para que esta temperatura máxima não seja excedida.O congelamento não afeta o produto. Mediante a refrigeração, os componentes presentes na formulação de TAXOL (paclitaxel semi-sintético) podem precipitar, mas eses se redissolvem quando o produto atinge a temperatura ambiente, com ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas circunstâncias.
Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser descartado. As soluções para infusão, se preparadas como recomendado, são estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25 oC) e em condições de iluminação ambiente.
- CONDIÇÕES DE MANUSEIO E DISPENSAÇÃO
Procedimentos para manuseio e dispensação adequados de drogas antineoplásicas devem ser considerados.
- ATENÇÃO :
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM DEMONSTRADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA RE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS