FARMACOCINÉTICA FLUDARA
Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) no plasma1 e urina2: A farmacocinética de fludarabina tem sido estudada após administração intravenosa de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção3 rápida em bolo, em infusão de curta duração e infusão contínua. O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco4 de fludarabina, solúvel em água, que é desfosforilado, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Após infusão de 25mg de 2F-ara-AMP por m2 em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas de 3,5± 1,2 nmol/ml, imediatamente após o término da infusão. A seguir, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética5 de disposição trifásica com a meia-vida inicial de cerca de 5 mm, a intermediária de 1-21, e a terminal de l0 a 30h, aproximadamente. As meias-vidas terminais mostraram a tendência de ser maiores com o uso de métodos analíticos mais sensíveis que permitem determinar concentrações plasmáticas até 72 h. A depuração plasmática total (CL) e o volume de distribuição (VD) mostraram variações consideráveis entre pacientes e estudos, com valores de Cl entre 70 e 160 ml/min/m2 e volumes de distribuição entre 62 l/ m2 (VDg) e 150 l/m2 (VDss), aproximadamente. Os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose; as meias-vidas, a depuração plasmática aos volumes de distribuição foram independentes da dose, o que indica um comportamento linear. A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal6. Aproximadamente 60% da injeção3 em bolo foram excretados na urina2 nas 24 h após a administração Estudos de balanço de massa em animais de laboratório com3H-2F-ara-AMP, mostraram recuperação completa das substâncias marcadas radiativamente na urina2. Outro metabólito7, 2F-ara-hipoxantina, que representa o metabólito7 principal no cão, não foi detectado em seres humanos. Pacientes com restrição da função renal6 mostraram uma redução da depuração corporal total, o que indica uma necessidade de redução da dose em tais casos. Farmacocinética celular de fosfato de fluderabina. O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células8 leucêmicas, onde é fosforilado novamente, formando o monofosfato, e subseqüentemente, o di e o trifosfato. O trifosfato, 2F-ara-ATP9, é o principal metabólito7 intracelular da fludarabina ao único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP9 em linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em um tempo médio de 4 horas e exibiram variação considerável, com média da concentração máxima de aproximadamente 20mM. Os níveis de 2F-ara-ATP9 em células8 leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma1, indicando acúmulo nos sítios-alvo. A eliminação de 2F-ara-ATP9 das células8-alvo com LLC apresentou igualmente uma dispersão considerável, com meia-vida de aproximadamente 23 horas.
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