MODO DE AÇÃO ETOPUL

Etopósido, também conhecido como UP-16, é uma podofilina semi-sintética derivada da planta de mandrágora.O efeito predominante macromolecular de Etopósido é, aparentemente, a inibição da síntese de DNA. O mecanismo exato ainda não foi elucidado. Etopósido parece induzir indiretamente a quebra do cordão de DNA, provavelmente por ativação da endonuclease e por inibição da topoisomerase intranuclear tipo II ou formação de radical livre na via metabólica de uma reação enzimática com o grupo hidroxila na posição C-4 do anel E.
Aparentemente, Etopósido é um inibidor ciclo-celular dependente e ciclo-fásico específico, induzindo a suspensão da mitose na fase G2 e lesando células¹ nas fases G2 e S.
Etopósido tem mostrado causar suspensão da metáfase em fibroblastos² de animais. Porém, seu principal efeito parece ser na fase G2 da divisão celular, em células¹ de mamíferos. São observadas duas respostas diferentes relacionadas à dose. Em altas concentrações (10µg/mL ou mais), observa-se a lise³ de células¹ entrando em mitose. Em concentrações mais baixas (0,3 a 10µg/mL), as células¹ são impedidas de entrar na prófase. Etopósido não interfere na união dos microtúbulos.

Farmacocinética:
Após administração intravenosa, os picos de concentração plasmática e a relação concentração plasmática/tempo exibem acentuadas variações individuais.
Etopósido sofre rápida distribuição após administração intravenosa. Etopósido tem pequena distribuição no líquido pleural e foi detectado na saliva, fígado⁴, baço⁵, rins⁶, miométrio⁷, tecido⁸ cerebral saudável e em tecidos de tumores cerebrais.
Atravessa a barreira hemato-encefálica⁹ em apenas 10‰. Aparentemente, Etopósido e seus metabólitos¹⁰ têm pouca penetração no SNC¹¹.
A distribuição de Etopósido na bile¹² é mínima, não se sabe se a droga é distribuída no leite materno. Etopósido atravessa a barreira placentária em animais.
Etopósido liga-se em 94‰ à proteínas¹³ plasmáticas.
Estudos, em condições específicas, indicam que, provavelmente, Etopósido distribui-se mais rapidamente em tecido⁸ de tumor¹⁴ cerebral do que em tecido⁸ cerebral saudável. Concentrações da droga são maiores no tecido⁸ pulmonar saudável do que em metástases¹⁵ pulmonares.
Após administração intravenosa de Etopósido, as concentrações plasmáticas da droga declinam geralmente de maneira bifásica, contudo alguns estudos indicam que Etopósido pode ter eliminação trifásica com uma fase terminal prolongada. Em adultos, com funções hepática¹⁶ e renal¹⁷ normais, a meia-vida inicial é de 35 minutos a 3 horas e a meia-vida terminal é de 3 a 19 horas.
Etopósido é biotransformado pelo fígado⁴, resultando em um hidroxiácido da droga, no isômero picrolactona e em aglicona. Esses dois últimos não foram detectados em todos os pacientes. Aparentemente, nenhum deles apresenta atividade citotóxica relevante.
Aproximadamente 40‰ a 60‰ da dose é excretada de forma inalterada e metabólitos¹⁰, na urina¹⁸, após 48 a 72 horas da administração; 2‰ a 16‰ são excretados nas fezes em 72 horas; aproximadamente 20‰ a 30‰ da dose é excretada inalterada na urina¹⁸ em 24 horas e 30‰ a 45‰ em 48 horas.
O clearence plasmático total de Etopósido varia entre 19 a 28mL/minuto por m2 em adultos e 18 a 39mL/minuto por m2 em crianças, com funções hepática¹⁶ e renal¹⁷ normais. O clearence renal¹⁷ da droga é aproximadamente 30‰ a 40‰ do clearence plasmático total.