Como acontece com todas as drogas, há possibilidade de ocorrer interação medicamentosa por vários mecanismos (ex.: farmacodinâmicos, aumento ou diminuição da farmacocinética de drogas). Drogas metabolizadas pelo sistema p450iid6: muitas drogas, tal como a maioria dos antidepressivos, incluindo a fluoxetina e outros inibidores seletivos da captação de serotonina, são metabolizados por esta isoenzima; assim, as propriedades farmacocinéticas e a proporção relativa de metabólitos¹ são alteradas nos metabolizadores fracos. Contudo, para a fluoxetina e seus metabólitos¹, a soma das concentrações plasmáticas dos 4 enantiômeros ativos é comparável entre os metabolizadores fracos e normais. A fluoxetina, como outras drogas que são metabolizadas pelo p450iid6, inibe a atividade desta isoenzima e assim pode fazer com que metabolizadores normais se assemelham a metabolizadores fracos. O tratamento com drogas que são predominantemente metabolizadas pelo sistema p450iid6 e que tem um índice terapêutico estreito deve ser iniciado com a mais baixa variação de dose se o paciente estiver recebendo fluoxetina ou tomado nas 5 semanas anteriores. Assim, as necessidades posológicas assemelham-se as dos metabolizadores fracos. A adição de fluoxetina ao tratamento de um paciente que já está recebendo uma droga metabolizada pelo p450iid6 aumenta a necessidade de diminuição da dose da medicação original. Drogas com estreito índice terapêutico representam a maior preocupação (ex.: flecainida, encainida, vimblastina, carbamazepina e antidepressivos tricíclicos). Pacientes que estavam recebendo fluoxetina em combinação com triptofano tiveram reações adversas, incluindo agitação, desassossego e distúrbio gastrintestinal. Inibidores da monoaminoxidase². Outros antidepressivos: houve aumento de duas vezes nos níveis plasmáticos estáveis de outros antidepressivos quando a fluoxetina foi administrada em combinação com essas drogas. Lítio: houve relatos de aumento e diminuição dos níveis de lítio quando foi usado concomitantemente com a fluoxetina. Casos de toxicidade³ com lítio foram relatados. Os níveis de lítio devem ser monitorados quando essas drogas são administradas concomitantemente. Clearance do diazepam: a meia-vida do diazepam administrado concomitantemente pode ser prolongada em alguns pacientes. Fenitoína: pacientes em tratamento com fenitoína desenvolveram altas concentrações plasmáticas e sintomas⁴ tóxicos de fenitoína, após terapia concomitante com fluoxetina. Efeitos potenciais da co-administração de drogas altamente ligáveis às proteínas⁵ do plasma⁶: devido à fluoxetina estar firmemente ligada à proteína do plasma⁶, a administração de fluoxetina a um paciente que esteja tomando outra droga que seja firmemente ligada à proteína (por ex.: warfarina, digitoxina) pode causar mudanças nas concentrações plasmáticas, resultando potencialmente em uma reação adversa. Ao contrário, as reações adversas podem resultar do deslocamento da fluoxetina ligada à proteína por outra droga com afinidade maior para ligar-se às proteínas⁵. Drogas ativas no sistema nervoso central⁷: o risco de usar a fluoxetina em combinação com outras drogas ativas no sistema nervoso central⁷ não foi sistematicamente avaliado. Conseqüentemente, deve-se ter cuidado se a administração concomitante de fluoxetina e tais drogas for necessária. Tratamento eletroconvulsivo: não há estudos clínicos estabelecendo o benefício do uso combinado do tratamento eletroconvulsivo e fluoxetina. Houve raros relatos de convulsões prolongadas em pacientes usando a fluoxetina e que receberam tratamento eletroconvulsivo.