CARACTERÍSTICAS SELOPRESS

Propriedades Farmacodinâmicas

Metoprolol
O metoprolol é um bloqueador beta-1 seletivo, isto é, bloqueia os receptores beta-1 em doses muito menores que as necessárias para bloquear os receptores beta-2.
O metoprolol possui um insignificante efeito estabilizador de membrana e não apresenta atividade agonista¹ parcial.
O metoprolol reduz ou inibe o efeito agonista¹ das catecolaminas no coração² (as quais são liberadas durante estresse físico e mental). Isto significa que o aumento usual da frequência cardíaca, do débito cardíaco³, da contractilidade cardíaca e da pressão arterial⁴, produzido pelo aumento agudo⁵ das catecolaminas, é reduzido pelo metoprolol. Durante altos níveis endógenos de adrenalina⁶, o metoprolol interfere muito menos no controle da pressão arterial⁴ do que os betabloqueadores não-seletivos.
Quando necessário, pode-se administrar metoprolol em associação com um agonista¹ beta-2 em pacientes com sintomas⁷ de doença pulmonar obstrutiva. Quando administrado junto com um agonista¹ beta-2, o metoprolol, nas doses terapêuticas, interfere menos na broncodilatação⁸ causada pelo agonista¹ beta-2 do que os betabloqueadores não-seletivos.
O metoprolol interfere menos na liberação de insulina⁹ e no metabolismo¹⁰ dos carboidratos do que os betabloqueadores não-seletivos. Interfere muito menos na resposta cardiovascular para hipoglicemia¹¹ do que os betabloqueadores não-seletivos.
Estudos de curto prazo demonstraram que o metoprolol pode causar um discreto aumento nos triglicérides¹² e uma redução nos ácidos graxos livres no sangue¹³. Em alguns casos, foi observada uma pequena redução na fração de lipoproteínas de alta densidade (HDL¹⁴), embora em uma proporção menor do que a observada após a administração de betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, foi demonstrada uma redução significativa nos níveis séricos totais de colesterol¹⁵ após o tratamento com o metoprolol em um estudo realizado durante vários anos.
A qualidade de vida é mantida inalterada ou é melhorada durante o tratamento com metoprolol.
Foi observada uma melhora na qualidade de vida após tratamento com metoprolol em pacientes após infarto do miocárdio¹⁶.

Efeitos na hipertensão¹⁷
O metoprolol reduz a pressão arterial⁴ elevada tanto em pacientes na posição supina quanto na ortostática. Pode ser observado aumento na resistência periférica¹⁸ após a instituição do tratamento com metoprolol, mas com curta duração (poucas horas) e clinicamente insignificante. Durante tratamento a longo prazo, a resistência periférica¹⁸ total pode ser reduzida, devido a reversão da hipertrofia¹⁹ na resistência arterial dos vasos. Também foi demonstrado que o tratamento anti-hipertensivo a longo prazo com o metoprolol reduz a hipertrofia¹⁹ ventricular esquerda e melhora a função diastólica ventricular esquerda e o enchimento ventricular esquerdo.
Em homens com hipertensão arterial²⁰ leve a moderada, o metoprolol tem demonstrado reduzir o risco de morte por doença cardiovascular, principalmente devido ao risco reduzido de morte cardiovascular súbita, reduzir o risco de infarto do miocárdio¹⁶ fatal e não-fatal e de acidente vascular cerebral²¹.

Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida inibe a reabsorção ativa de sódio, principalmente nos túbulos distais²² renais e promove a excreção de sódio, cloreto e água. A excreção renal²³ de potássio e magnésio aumenta de maneira dose-dependente, mas por outro lado o cálcio é reabsorvido em uma maior extensão. Uma dose de 12,5 mg de hidroclorotiazida tem demonstrado ser suficiente na obtenção da diurese²⁴. A hidroclorotiazida reduz o débito cardíaco³, diminui o volume plasmático e o fluido extracelular. Durante terapia de longa duração, a resistência periférica¹⁸ é reduzida.

SELOPRESS
A hidroclorotiazida na dose de 12,5 mg tem demonstrado um efeito anti-hipertensivo aditivo quando administrada com 100 mg de metoprolol.
O metoprolol contrabalança o aumento da renina e a redução de potássio sérico que ocorrem durante o tratamento com diuréticos²⁵.

Propriedades Farmacocinéticas

Metoprolol

Absorção e distribuição
O metoprolol é completamente absorvido após administração oral. Dentro da faixa de doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas se elevam linearmente em relação à dose. Os picos de concentrações plasmáticas são atingidos após aproximadamente 1,5 - 2 horas. Embora os perfis plasmáticos exibam uma ampla variabilidade interindividual, eles mostram boa reprodutibilidade em cada indivíduo.
Devido ao extenso metabolismo¹⁰ de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica do metoprolol em uma dose única oral é de aproximadamente 50%. Em administrações repetidas, a porção da dose disponível sistemicamente aumenta para aproximadamente 70%. A ingestão concomitante com alimentos pode aumentar a disponibilidade sistêmica da dose oral em aproximadamente 30 - 40%. A ligação do metoprolol às proteínas²⁶ plasmáticas é baixa, aproximadamente 5 - 10%.

Metabolismo¹⁰ e distribuição
O metoprolol sofre metabolismo¹⁰ oxidativo no fígado²⁷ primariamente pela isoenzima CYP2D6. Três principais metabólitos²⁸ foram identificados, entretanto nenhum deles tem efeito betabloqueador de importância clínica.
Via de regra, mais de 95% da dose oral pode ser recuperada na urina²⁹. Aproximadamente 5% da dose administrada é excretada na urina²⁹ como droga inalterada, podendo aumentar para até 30% em casos isolados. A meia-vida de eliminação do metoprolol no plasma³⁰ é em média de 3, 5 horas (extremos: 1 e 9 horas). A taxa de depuração total é de aproximadamente 1 l/min.
Os pacientes idosos não apresentam alterações significativas na farmacocinética do metoprolol em comparação com pessoas jovens.
A biodisponibilidade sistêmica e a eliminação do metoprolol não são alteradas em pacientes com função renal²³ reduzida. Entretanto, a excreção dos metabólitos²⁸ é reduzida. Foi observado um acúmulo significativo dos metabólitos²⁸ em pacientes com uma taxa de filtração glomerular inferior a 5 ml/min. Esse acúmulo de metabólitos²⁸, entretanto, não aumenta o efeito betabloqueador.
A farmacocinética do metoprolol é pouco afetada pela diminuição da função hepática³¹. Entretanto, em pacientes com cirrose³² hepática³¹ grave e derivação portacava, a biodisponibilidade do metoprolol pode aumentar e a depuração total pode ser reduzida. Os pacientes com anastomose³³ portacava apresentaram uma depuração total de aproximadamente 0,3 l/min e valores da área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC³⁴) até 6 vezes maiores do que indivíduos sadios.

Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida no trato gastrointestinal com biodisponibilidade de aproximadamente 60 - 80%. O perfil de concentração plasmática é similar a outras preparações de liberação imediata com um pico plasmático alcançado após aproximadamente 2 horas.
A hidroclorotiazida não é metabolizada e é excretada quase que integralmente como droga inalterada pelos rins³⁵. A hidroclorotiazida é eliminada do plasma³⁰ de uma maneira bifásica com uma meia-vida de eliminação de 9 - 14 horas.

SELOPRESS
Não foi encontrada interação farmacocinética entre metoprolol e hidroclorotiazida, quando administrados isoladamente ou em associação fixa.