REAÇÕES ADVERSAS UNISTIN

*Gastrintestinais: quase todos os pacientes tratados com Unistin experimentam náuseas¹ e vômitos², ocasionalmente, tão severos que necessitam da interrupção da administração da droga. Náuseas¹ e vômitos² geralmente começam em 1 a 4 horas, às vezes em 24 horas, após a administração, podendo persistir, em graus variados, por até 1 semana após o tratamento. Náuseas¹ e vômitos² tardios, começando ou persistindo 24 horas após a quimioterapia³, ocorreram em pacientes realizando controle emético completo no dia da terapia com cisplatina. Também podem ocorrer diarréia⁴ e anorexia⁵ e, ocasionalmente, estomatite⁶ e constipação⁷.
*Nefrotoxicidade⁸: a nefrotoxicidade⁸ está relacionada à dose e pode ser grave, podendo ocorrer em pacientes que recebem Unistin. A toxicidade⁹ renal¹⁰ é manifestada por um aumento do clearance de creatinina¹¹ no soro¹² e no índice de filtração glomerular¹³. A toxicidade⁹ renal¹⁰ torna-se mais prolongada e grave com cursos repetidos da droga. A função renal¹⁰ deve retornar ao normal antes de outra dose de Unistin ser administrada.
*Hematológicas: pode ocorrer mielossupressão em pacientes tratados com Unistin. O nadir dos leucócitos¹⁴ e plaquetas¹⁵ circulantes ocorre geralmente entre 18 a 23 dias depois da administração de Unistin, com a recuperação ocorrendo em 39 dias. Leucopenia¹⁶ e trombocitopenia¹⁷ são mais pronunciadas em doses mais elevadas (maiores que 50mg/m2). Anemia¹⁸ ocorre, aproximadamente, na mesma freqüência e em padrão semelhante à leucopenia¹⁶ e à trombocitopenia¹⁷. Em adição à anemia¹⁸ secundária com mielossupressão, anemia hemolítica¹⁹ Coombs positiva foi relatada. O desenvolvimento de leucemia²⁰ aguda com o uso de Unistin foi raramente relatado.
*Ototoxicidade²¹: a ototoxicidade²¹, manifestada como zumbido no ouvido²², com ou sem perda auditiva clínica (surdez ocasional), pode ocorrer em pacientes que estão recebendo Unistin e pode ser mais grave em crianças do que em adultos. A ototoxicidade²¹ pode aumentar com irradiação craniana prévia ou concomitante. Não se sabe se a ototoxicidade²¹ é reversível. Também ocorre, raramente, otalgia²³ unilateral persistente e temporária. Toxicidade⁹ vestibular²⁴ também foi relatada. Ototoxicidade²¹ pode ser mais severa em pacientes previamente tratados com outras drogas com potencial ototóxico. Antes do início da terapia e antes das doses subseqüentes de Unistin, deve ser realizada monitoração cuidadosa através de audiometria²⁵.
*Hipersensilidade: podem ocorrer reações anafiláticas²⁶ e erupções cutâneas²⁷.
*Neurotoxicidade: alguns pacientes apresentaram neurotoxicidade, caracterizada, em geral, por neuropatias periféricas. Também foram relatadas perda do paladar²⁸ e convulsões. Neuropatias resultantes do tratamento com Unistin podem ocorrer após terapia prolongada. No entanto, houve relatos de ocorrência de sintomas²⁹ neurológicos após dose única.
Foram relatadas neuropatias severas, como parestesia³⁰, arreflexia, perda de sensação vibratória, em pacientes que estavam em regimes de doses mais altas que as recomendadas. As neuropatias podem ser irreversíveis. Perda da função motora também foi relatada.
A terapia com Unistin deve ser interrompida assim que os sintomas²⁹ forem observados. Evidências preliminares sugerem que a neuropatia periférica³¹ pode ser irreversível em alguns pacientes.
*Hepáticas³²: elevações leves e transitórias das concentrações de TGO (SGOT), TGP (SGPT) e bilirrubina³³ no soro¹² podem ocorrer em pacientes que estão em tratamento com Unistin.
*Cardiovasculares: podem ocorrer, ocasionalmente, insuficiência cardíaca congestiva³⁴, taquicardia³⁵, fibrilação atrial e cardiopatia pulmonar.
*Eletrolíticas: Unistin pode causar sérias perturbações eletrolíticas: sódio, potássio, cromo, cálcio, fósforo, magnésio.
*Outros: demais efeitos adversos associados com Unistin incluem calvície³⁶ leve ou afinamento do cabelo³⁷, soluços, mialgia³⁸, pirexia³⁹ e linha de platina na gengiva. Há relatos da ocorrência freqüente de anormalidades cardíacas (inclusive distúrbios de condução e doença cardíaca congestiva), SIADH e hipercalcemia.
Em estudos in vitro, Unistin tem se mostrado mutagênico em bactérias.
Unistin tem se mostrado carcinogênico em camundongos e ratos.
Tem sido relatado que a administração concomitante de Unistin com outros agentes antitumorais pode provocar infarto⁴⁰ cardíaco e infarto⁴⁰ cerebral.

- POSOLOGIA:
Unistin é administrado por infusão intravenosa. Unistin também pode ser administrado via intra-arterial e intraperitoneal.

Neoplasmas⁴¹ testiculares, câncer⁴² de bexiga⁴³ e câncer⁴² de próstata⁴⁴:
A dosagem habitual de Unistin é de 15 a 20mg/m2, via intravenosa, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas, ou uma dose de 25 a 35mg/m2, administrada uma vez por semana, segundo a condição do paciente.

Neoplasmas⁴¹ ovarianos:
A dosagem habitual de Unistin é de 50 a 70mg/m2, a cada 4 semanas, ou administrada seguindo-se um método de acordo com a condição da paciente.

Câncer⁴² de cabeça⁴⁵ e pescoço⁴⁶:
A dosagem habitual de Unistin é de 10 a 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos a cada 3 semanas, ou uma dose de 50 a 70mg/m2, a cada 4 semanas, segundo a condição do paciente.

Carcinoma⁴⁷ de pulmão⁴⁸:
A dosagem habitual de Unistin é de 70 a 90mg/m2, a cada 4 semanas, ou 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, segundo a condição do paciente.

Carcinoma⁴⁷ de pulmão⁴⁸ de células⁴⁹ não-pequenas:
Quando Unistin é usado isoladamente, doses de 75 a 120mg/m2, via intravenosa, em intervalos de 6 a 8 semanas, costumam ser administradas. Doses de 50mg/m2, via intravenosa, no primeiro e oitavo dias, em intervalos de 4 semanas, também têm sido usadas. Quando em quimioterapia³ combinada, as doses podem ser de 40 a 120mg/m2, via intravenosa, a cada 3 a 6 semanas, dependendo do regime adotado.

Câncer⁴² de esôfago⁵⁰:
A dosagem habitual de Unistin é de 50 a 70mg/m2, a cada 4 semanas, ou 15 a 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas, segundo a condição do paciente.

Câncer⁴² uterino e de colo uterino⁵¹:
A dosagem habitual de Unistin é de 15 a 20mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas, ou uma dose de 70 a 90mg/m2, a cada 4 semanas, segundo a condição da paciente.

Câncer⁴² gástrico:
A dosagem habitual de Unistin é de 70 a 90mg/m2, a cada 4 semanas.

Carcinoma⁴⁷ cervical:
Para o tratamento de carcinoma⁴⁷ cervical avançado recorrente, a dose ideal de Unistin ainda necessita ser claramente estabelecida. Doses de 50 ou 100mg/m2, via intravenosa, a cada 3 semanas, têm sido usadas; a dose de 50 mg/m2 aparentemente tem o mesmo efeito de doses mais altas, porém com menor toxicidade⁹.

Dose intra-arterial:
Doses de 75 a 150mg/m2, via intra-arterial, cada 2 a 5 semanas, têm sido usadas para tratamento de doenças malignas confinadas a uma região do organismo, incluindo câncer⁴² de bexiga⁴³, melanoma⁵² maligno e sarcoma⁵³ osteogênico.

Dose intraperitoneal:
Para o tratamento de tumores intraperitoneais (por exemplo, carcinoma⁴⁷ ovariano avançado, mesotelioma) que estão confinados à cavidade peritoneal⁵⁴ e/ou associados à ascite⁵⁵ maligna, são recomendadas doses de 60 ou 90mg/m2, via intraperitoneal. Quando administrado associado a tiossulfato de sódio intravenoso (por exemplo, dose inicial de 7,5g/m2 seguida por 2,13g/m2 por hora, durante 12 horas), as doses de Unistin podem ser de até 270mg/m2. Doses de Unistin via intraperitoneal, com ou sem tiossulfato de sódio, devem ser repetidas a cada 3 semanas.
Para o tratamento de carcinoma⁴⁷ ovariano refratário pequeno, via intraperitoneal, doses iniciais de 120mg, com acréscimos de 30mg, até a ocorrência de toxicidade⁹, uma vez por semana, durante 12 semanas.

Dose em crianças:
Doses pediátricas de Unistin ainda não estão completamente estabelecidas. Para o tratamento de sarcoma⁵³ osteogênico ou neuroblastoma, Unistin tem sido administrado em doses de 90mg/m2, via intravenosa, uma vez a cada 3 semanas, ou 30mg/m2, via intravenosa, uma vez por semana. Para o tratamento de tumores cerebrais recorrentes, 60mg/m2, via intravenosa, uma vez por dia durante 2 dias consecutivos, em intervalos de 3 a 4 semanas.

Dose em insuficiência renal⁵⁶:
Apesar de não estar bem elucidado se a eliminação de Unistin seria prejudicada em caso de insuficiência renal⁵⁶, alguns clínicos recomendam a administração de 75‰ da dose usual em pacientes com clearence de creatinina¹¹ entre 10 e 50mL/minuto, e para os pacientes com clearence de creatinina¹¹ menor que 10mL/minuto, 50‰ da dose usual. Contudo, há clínicos que acreditam que a redução das doses pode não ser necessária.

- ADMINISTRAÇÃO:
Agulhas ou conjuntos intravenosos, contendo partes de alumínio, que podem entrar em contato com Unistin, não devem ser usados para o preparo ou a administração. O alumínio reage causando formação de precipitados negros e perda de potência.
Devem-se usar luvas protetoras nas mãos⁵⁷ durante a manipulação do medicamento. Caso a solução de Unistin entre em contato com a pele⁵⁸ e mucosas⁵⁹, lavar exaustivamente a área afetada com água e sabão.
Os cuidados de assepsia⁶⁰ devem ser observados, durante a manipulação do fármaco⁶¹ e do equipamento específico a ser utilizado, até o término da infusão.
Unistin deve ser adicionado a um líquido de infusão intravenosa antes da administração. Os mais adequados são: Solução de Cloreto de Sódio a 0,9‰ ou Solução de Cloreto de Sódio 0,9‰ e Glicose⁶² 5‰.
A estabilidade de Unistin em algumas soluções intravenosas está descrita na tabela abaixo:

Solução Intravenosa    Concentração de Cisplatina (mg/mL)    Estabilidade    
5‰ de Dextrose⁶³ e 0,45‰ ou 0,9‰ de Cloreto de Sódio    0,05; 0,5    24 horas a 25 ºC    
5‰ de Dextrose⁶³ e 0,33‰ de Cloreto de Sódio com 1,875‰ de Manitol (com ou sem 0,15‰ de Cloreto de Potássio)    0,05; 0,1; 0,2    72 horas a 25 ºC    
5‰ de Dextrose⁶³ e 0,45‰ de Cloreto de Sódio com 1,875‰ de Manitol    0,05; 0,1; 0,2    72 horas a 25 ºC    
0,2‰ de Cloreto de Sódio    0,2    24 horas a 25 ºC    
0,225‰ de Cloreto de Sódio    0,05; 0,1; 0,2    72 horas a 25 ºC    
0,3‰ de Cloreto de Sódio    0,05; 0,1; 0,2    72 horas a 25 ºC    
0,45‰ de Cloreto de Sódio    0,05; 0,2; 0,5    24 horas a 25 ºC    
0,9‰ de Cloreto de Sódio    0,05; 0,2; 0,5    24 horas a 25 ºC    

Soluções de Cisplatina não devem ser diluídas em solução de bicarbonato ou outras soluções alcalinas, porque acelera a decomposição da Cisplatina, podendo inclusive ocorrer formação de precipitado.
Unistin deve ser administrado preferencialmente for infusão intravenosa lenta. Há relatos que em administração por injeção⁶⁴ intravenosa rápida (1 a 5 minutos), a nefrotoxicidade⁸ e a ototoxicidade²¹ foram maiores quando comparadas com a administração por infusão intravenosa lenta da droga.
Unistin não deve ser administrado com outros agentes antitumorais na mesma seringa⁶⁵.
Unistin deve ser protegido da luz.
Uso preferencialmente intravenoso, podendo também ser administrado por via intra-arterial e intraperitoneal.
Todo conteúdo remanescente nos frascos-ampolas deve ser descartado.

Administração por infusão:
Para administração por infusão intravenosa, é recomendado que a dose necessária de Unistin seja diluída em 2 litros de Dextrose⁶³ a 5‰ e 0,33‰ ou 0,45‰ de Cloreto de Sódio Injetável contendo 18,75g de manitol por litro (ex.: 37,5g por 2 litros), e feita a infusão intravenosa por 6 a 8 horas.
Porém, há outros regimes de diluição e taxas de administração que podem ser considerados.

Administração intra-arterial:
Utilizar cateter comum e administrar a infusão controlada com equipo apropriado.
A dose necessária de Unistin deve ser diluída em Solução de Cloreto de Sódio a 0,9‰ Injetável, contendo pequenas quantidades de heparina sódica, e feita a infusão intra-arterial por 2 a 4 horas.

Administração peritoneal (por instilação):
Utilizar cateter comum ou cateter de diálise peritoneal⁶⁶ seguido de drenagem⁶⁷, parcial ou completa, da cavidade peritoneal⁵⁴.
A dose necessária de Unistin deve ser diluída em solução morna de Cloreto de Sódio a 0,9‰ e administrada por fluxo gravitacional por 10 minutos. Após 4 horas, fazer drenagem⁶⁷ da cavidade peritoneal⁵⁴ o mais completamente possível.
Há outros regimes de diluição e taxas de administração que podem ser considerados.

- SUPERDOSAGEM:
Uma superdosagem pode ser esperada como causa dos efeitos tóxicos descritos, mas não em grau exagerado. Hidratação adequada e diurese⁶⁸ osmótica⁶⁹ podem ajudar a reduzir a toxicidade⁹ de Unistin, se administrada rapidamente após a superdosagem.
Convulsões podem ser tratadas com anticonvulsivantes apropriados. Função renal¹⁰, cardiovascular e contagem sangüínea devem ser monitoradas diariamente, de acordo com o aparecimento de toxicidade⁹.
Níveis séricos de magnésio e cálcio devem ser cuidadosamente monitorados em relação à irritabilidade da musculatura voluntária. Se o paciente desenvolver tétano⁷⁰ sintomático⁷¹, suplementos eletrolíticos devem ser administrados. Enzimas séricas do fígado⁷² e ácido úrico devem ser também monitorados diariamente após uma superdosagem.
Se desenvolver febre⁷³ durante a mielossupressão, um antibiótico apropriado deve ser administrado após obtenção de culturas.

USO RESTRITO A HOSPITAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA