CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS SELOZOK

SELOZOK comprimidos contém succinato de metoprolol em formulação de múltiplos grânulos de liberação controlada. Cada grânulo é recoberto com uma membrana de polímero que controla a liberação do metoprolol.

Propriedades Farmacodinâmicas
O metoprolol é um bloqueador beta-1 seletivo, isto é, bloqueia os receptores beta-1 em doses muito menores que as necessárias para bloquear os receptores beta-2.
O metoprolol possui um insignificante efeito estabilizador de membrana e não apresenta atividade agonista¹ parcial.
O metoprolol reduz ou inibe o efeito agonista¹ das catecolaminas no coração² (as quais são liberadas durante o estresse físico e mental).  Isto significa que o aumento usual da frequência cardíaca, do débito cardíaco³, da contractilidade cardíaca e da pressão arterial⁴, produzido pelo aumento agudo⁵ das catecolaminas, é reduzido pelo metoprolol. Durante altos níveis endógenos de adrenalina⁶, o metoprolol interfere muito menos no controle da pressão arterial⁴ do que os betabloqueadores não-seletivos.
O metoprolol em formulação de liberação controlada (SELOZOK) proporciona um perfil constante de concentração plasmática no tempo e efeito bloqueador beta-1 durante 24 horas diferentemente dos comprimidos convencionais de bloqueadores beta-1, incluindo formulações de tartarato de metoprolol.
Devido à inexistência de picos pronunciados na concentração plasmática, a seletividade clínica aos receptores beta-1 é aumentada com metoprolol em formulação de liberação controlada, quando comparada às formulações de comprimidos convencionais de bloqueadores beta-1 seletivos. Além disso, o risco potencial de reações adversas relacionadas aos picos de concentração plasmática, tais como, bradicardia⁷ e fadiga⁸ nas pernas, é reduzido.
Quando necessário, pode-se administrar metoprolol em associação com um agonista¹ beta-2 em pacientes com sintomas⁹ de doença pulmonar obstrutiva. Quando administrado junto com um agonista¹ beta-2, metoprolol, nas doses terapêuticas, interfere menos na broncodilatação¹⁰ causada pelo agonista¹ beta-2 do que os beta-bloqueadores não-seletivos.
SELOZOK interfere menos na liberação de insulina¹¹ e no metabolismo¹² dos carboidratos do que os betabloqueadores não-seletivos. Interfere muito menos na resposta cardiovascular para hipoglicemia¹³ do que os betabloqueadores não-seletivos.
Estudos de curto prazo demonstraram que SELOZOK pode causar um discreto aumento nos triglicérides¹⁴ e uma redução nos ácidos graxos livres no sangue¹⁵. Em alguns casos, foi observada uma pequena redução na fração de lipoproteínas de alta densidade (HDL¹⁶), embora em uma proporção menor do que a observada após a administração de betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, foi demonstrada uma redução significativa nos níveis séricos totais de colesterol¹⁷ após tratamento com o metoprolol em um estudo realizado durante vários anos.
A qualidade de vida é mantida inalterada ou é melhorada durante o tratamento com SELOZOK.
Foi observada uma melhora na qualidade de vida após tratamento com metoprolol em pacientes após infarto do miocárdio¹⁸. Além disso, SELOZOK demonstrou aumentar a qualidade de vida em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁹ crônica.

Efeitos na hipertensão²⁰
SELOZOK reduz a pressão arterial⁴ elevada tanto em pacientes na posição supina quanto na ortostática. Pode ser observado aumento na resistência periférica²¹ após a instituição do tratamento com metoprolol, mas com curta duração (poucas horas) e clinicamente insignificante. Durante tratamento à longo prazo, a resistência periférica²¹ total pode ser reduzida, devido a reversão da hipertrofia²² na resistência arterial dos vasos.  Também foi demonstrado que o tratamento anti-hipertensivo à longo prazo com o metoprolol reduz a hipertrofia²² ventricular esquerda e melhora a função diastólica ventricular esquerda e o enchimento ventricular esquerdo.
Em homens com hipertensão arterial²³ leve a moderada, metoprolol tem demonstrado reduzir o risco de morte por doença cardiovascular, principalmente devido ao risco reduzido de morte cardiovascular súbita, reduzir o risco de infarto do miocárdio¹⁸ fatal e não-fatal e de acidente vascular cerebral²⁴.

Efeitos na angina²⁵ pectoris
Em pacientes com angina²⁵ pectoris, metoprolol tem demonstrado reduzir a frequência, a duração e a gravidade, tanto das crises de angina²⁵, quanto dos episódios de isquemia²⁶ silenciosa e demonstrou aumentar a capacidade física de trabalho.

Efeitos no rítmo cardíaco
Em casos de taquicardia²⁷ supraventricular ou fibrilação atrial e na presença de extra-sístoles²⁸ ventriculares, SELOZOK reduz a frequência ventricular e as extra-sístoles²⁸ ventriculares. Sua ação antiarrítmica é devida principalmente à inibição da automaticidade das células²⁹ marcapasso³⁰ e ao prolongamento do tempo de condução A-V.

Efeitos no infarto do miocárdio¹⁸
Em pacientes com suspeita ou infarto do miocárdio¹⁸ confirmado, o metoprolol reduz a mortalidade³¹, principalmente devido à redução do risco de morte súbita.
Presume-se que este efeito seja em parte devido à prevenção da fibrilação ventricular.
O efeito antifibrilatório pode ser devido a um mecanismo duplo: um efeito vagal na barreira hematoencefálica, influenciando de maneira benéfica a estabilidade elétrica do coração², e um efeito antiisquêmico cardíaco direto simpático³², influenciando de maneira benéfica à contractilidade, a frequência cardíaca e a pressão arterial⁴. Tanto na intervenção precoce, como na intervenção tardia, a redução da mortalidade³¹ também é observada em pacientes de alto risco com doença cardiovascular prévia e em pacientes com diabetes mellitus³³.
O metoprolol tem também demonstrado reduzir o risco de reinfarto do miocárdio³⁴ não-fatal.

Efeitos nas desordens cardíacas com palpitações³⁵ e enxaqueca³⁶
SELOZOK é adequado para o tratamento de transtornos cardíacos funcionais com palpitações³⁵ e é adequado para o tratamento profilático da enxaqueca³⁶.

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e distribuição
O metoprolol é completamente absorvido após administração oral. Devido ao extenso metabolismo¹² de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica do metoprolol em uma dose única oral é de aproximadamente 50%.
A biodisponibilidade da preparação de liberação controlada é reduzida em aproximadamente 20-30% quando comparada com o comprimido convencional. Entretanto, isso demonstrou não ter significância para a eficácia clínica, uma vez que a área sob a curva de efeito (AUEC) para a frequência cardíaca é a mesma que para os comprimidos convencionais. A ligação do metoprolol às proteínas³⁷ plasmáticas é baixa, aproximadamente 5-10 %.
O comprimido de liberação controlada consiste de múltiplos grânulos de succinato de metoprolol. Cada grânulo é recoberto com uma membrana de polímero que controla a velocidade de liberação do metoprolol.
O comprimido desintegra-se rapidamente após a ingestão, dispersando os grânulos ao longo do trato gastrointestinal, os quais vão liberando o metoprolol continuamente por cerca de 20 horas. A meia-vida de eliminação do metoprolol é em média de 3,5 horas. Assim, uma concentração plasmática constante de metoprolol é alcançada com intervalo de administração de 24 horas. A velocidade de liberação é independente de fatores fisiológicos, tais como, pH, alimentos e peristaltismo³⁸.

Metabolismo¹² e eliminação
O metoprolol sofre metabolismo¹² oxidativo no fígado³⁹ primariamente pela isoenzima CYP2D6. Três principais metabólitos⁴⁰ foram identificados, entretanto nenhum deles tem efeito betabloqueador de importância clínica.
Via de regra, mais de 95% da dose oral pode ser recuperada na urina⁴¹. Aproximadamente 5% da dose administrada é excretada na urina⁴¹ como droga inalterada, podendo aumentar para até 30% em casos isolados. A meia-vida de eliminação do metoprolol no plasma⁴² é em média de 3,5 horas (extremos: 1 e 9 horas). A taxa de depuração total é de aproximadamente 1 l/min.
Os pacientes idosos não apresentam alterações significativas na farmacocinética do metoprolol, em comparação com pessoas jovens.
A biodisponibilidade sistêmica e a eliminação do metoprolol não são alteradas em pacientes com função renal⁴³ reduzida. Entretanto, a excreção dos metabólitos⁴⁰ é reduzida. Foi observado um acúmulo significativo dos metabólitos⁴⁰ em pacientes com uma taxa de filtração glomerular inferior a 5 ml/min. Esse acúmulo de metabólitos⁴⁰, entretanto, não aumenta o efeito betabloqueador.
A farmacocinética do metoprolol é pouco afetada pela diminuição da função hepática⁴⁴. Entretanto, em pacientes com cirrose⁴⁵ hepática⁴⁴ grave e derivação portacava, a biodisponibilidade do metoprolol pode aumentar e a depuração total pode ser reduzida. Os pacientes com anastomose⁴⁶ portacava apresentaram uma depuração total de aproximadamente 0,3 l/min e valores da área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo (AUC⁴⁷) até 6 vezes maiores que em indivíduos sadios.