INFORMAÇÃO TÉCNICA VUDIRAX

A lamivudina é nucleosídeo sintético análogo. Estudos in vitro demonstraram que, a nível intracelular, a lamivudina é fosforilada a seu metabólito¹ ativo o 5'-trifosfato (L-TP), o possui uma meia-vida intracelular de 10,5 a 15,5 horas. O principal modo de ação do L-TP é a inibição da transcrição reversa do HIV² via cadeia terminal do DNA viral. O L-TP também inibe o RNA- e DNA-dependentes da atividade da DNA-polimerase de transcrição reversa (RT). L-TP é um inibidor fraco da a-, b-, e g- polimerase de mamíferos.

Microbiologia - Atividade anti-viral in vitro:
A relação entre a suscetibilidade in vitro do HIV² a lamivudina e a inibição da replicação do HIV² em humanos não foi ainda estabelecida. A atividade in vitro da lamivudina contra HIV²-1 foi verificada em um número de linhagem de células³ (incluindo monócitos⁴ e linfócitos sangue⁵ periférico humano fresco) utilizando um padrão de ensaio suscetíveis. Os valores de CI₅₀  (concentrações inibitórias de 50%) estão na faixa de 2 nM a 15 mM. A lamivudina possui uma atividade anti-HIV²-1 em todas as infecções⁶ agudas virais testadas em células³. Em células³ MT-4 infectadas com HIV², a lamivudina combinada a zidovudina possui atividade sinergistica antiretroviral.

Resistência a droga: isolados de HIV² resistentes a lamivudina foram selecionados in vitro. As resistentes isolados in vitro apresentaram suscetibilidade reduzida a lamivudina e a análise do genótipo⁷ mostrou que a resistência é devida a mutações em substituições específicas na transcriptase reversa do HIV²-1 no códon 184 da metionina tanto para a isoleucina como para a valina. As cepas⁸ do HIV²-1 resistentes a lamivudina  e a zidovudina foram isoladas.
A suscetibilidade a isolados clínicos a lamivudina e zidovudina foi monitorada em estudos clínicos controlados. Em pacientes recebendo monoterapia de lamivudina ou terapia combinada⁹ com lamivudina e zidovudina, os isolados de HIV²-1 da maioria dos pacientes  tornaram-se genotipicamente e fenotipicamente resistentes a lamivudina dentro de 12 semanas. Em alguns pacientes, portadores de vírus¹⁰ resistentes a zidovudina, suscetibilidade fenotípica¹¹ a zidovudina em 12 semanas de tratamento foi restabelecida. Terapia combinada⁹ de lamivudina e zidovudina demonstraram a emergência¹² de mutações conferindo resistência a zidovudina.

Farmacocinética em adultos: as propriedades farmacocinéticas da lamivudina foram estudadas em pacientes adultos assintomáticos infectados com HIV² após a administração de uma única dose intravenosa (IV) variando de 0,25 a 8 mg/kg, assim como doses únicas e múltiplas de doses orais variando de 0,25 a 10 mg/kg.
Absorção e biodisponibilidade: a lamivudina foi rapidamente absorvida após administração oral em pacientes infectados com HIV². A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos foi 86% ± 16% para o comprimido e  87% ± 13% para a solução oral. Após administração oral de 2 mg/kg duas vezes ao dia a nove adultos com HIV², o pico de concentração sérica de lamivudina (C_max) foi de 1,5 ± 0,5 mg/ml. A área sobre a concentração plasmática versus a curva do tempo (AUC¹³) e C_max aumentou em proporção a dose oral na proporção de 0,25 a 10 mg/kg.
Em estudos realizados com pacientes assintomáticos, a absorção da lamivudina foi mais devagar do que no estado pós-alimentação (T_max 3,2 ± 1,3 horas), se comparado com estado pré-alimentação  (T_max 0,9 ± 0,3 horas); a C_max no estado pós-alimentação foi de 40% ± 23%, mais baixo do que no estado pré-alimentação. Não houve nenhuma diferença significante na exposição sistêmica nos estados pré- e pós-alimentação; portanto, a lamivudina pode ser administrada com ou sem comida.
A taxa de acumulação da lamivudina em adultos assintomáticos HIV²-positivos com função renal¹⁴ normal foi 1,50 após 15 dias de administração oral de 2 mg/kg.
Distribuição: o volume aparente de distribuição após administração IV de lamivudina a 20 pacientes foi 1,3 ± 0,4 L/kg, sugerindo que a lamivudina se distribui nos espaços extravasculares¹⁵. O volume de distribuição foi independente da dose e não está correlacionado com o peso corporal.
A ligação da lamivudina às proteínas¹⁶ plasmáticas é baixa (36%). Estudos in vitro mostraram que acima da taxa de concentração de 0,1 a 100 mg/ml, a quantidade de lamivudina associada com os eritrócitos¹⁷ foi de 53% a 57% e foi independente da concentração.
Metabolismo¹⁸: o metabolismo¹⁸ da lamivudina é uma rota menor de eliminação. No homem, o único metabólito¹ conhecido da lamivudina é o trans-sulfóxido. Dentro de 12 horas após uma única dose oral de lamivudina em seis adultos infectados com HIV², 5,2% ± 1,45 da dose foi excretada como o metabólito¹ trans-sulfóxido na urina¹⁹. A concentração sérica deste metabólito¹ não foi determinada.
Eliminação: a maior parte da lamivudina é eliminada não modificada na urina¹⁹. Em 20 pacientes, nos quais foi administrada uma dose única IV, o clearance renal¹⁴ foi de 0,22 ± 0,06 L/hr*kg representando 71%  ± 16 do clearance total da lamivudina.
Na maioria dos estudos de dose-única em pacientes infectados com HIV² em amostras de soro²⁰ por 24 horas após a dose, a meia-vida de eliminação média observada (T^1/2) alcançou 0,37 ± 0,05 L/hr*kg. O clearance oral e a meia-vida de eliminação foram independentes da dose e peso corporal após uma dose oral de 0,25 a 10 mg/kg.
Populações especiais: Adultos com função renal¹⁴ comprometida: as propriedades farmacocinéticas da lamivudina foram determinadas em um pequeno grupo de adultos infectados com HIV² com função renal¹⁴ prejudicada.
A exposição (AUC¹³¥), C_max, e meia-vida aumentaram com a função renal¹⁴ diminuída (como expressado pelo clearance de creatinina²¹). O clearance aparente total (CI/F) da lamivudina diminuiu quando clearance de creatinina²¹ diminuiu. Baseando-se nestas observações, recomenda-se que a dosagem da lamivudina seja alterada em pacientes com função renal¹⁴ prejudicada. Os efeitos do prejuízo renal¹⁴ na farmacocinética da lamivudina em pacientes pediátricos não são conhecidos.