CONTRA-INDICAÇÕES LEVORIN INJETÁVEL

- PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Precauções

Gerais: a administração parenteral é preferível à oral, se houver possibilidade de vômitos³ ou absorção inadequada de leucovorina cálcica. A leucovorina cálcica não tem ação em outros efeitos tóxicos do metotrexato (MTX) como a nefrotoxicidade⁴ resultante da droga e/ou precipitação de metabólitos⁵ no rim⁶. Uma vez que a leucovorina cálcica aumenta a toxicidade⁷ da fluoruracila na terapia combinada⁸ (leucovorina cálcica/5-fluoruracila) para câncer⁹ colorretal avançado, o tratamento deve ser feito sob supervisão de médico experiente no uso de agentes antineoplásicos. O tratamento deve ser particularmente cuidadoso em pacientes idosos ou debilitados com câncer⁹ colorretal, tendo em vista o maior risco de efeitos tóxicos graves.

Testes laboratoriais: pacientes em tratamento com leucovorina cálcica/5-fluoruracila devem ter hemograma com diferencial e contagem de plaquetas¹⁰ antes do início de cada ciclo. Durante os dois primeiros ciclos estes exames deverão ser realizados semanalmente, e depois uma vez a cada ciclo. Eletrólitos¹¹ e testes de função hepática¹² devem ser avaliados antes de cada ciclo. Modificações na dose da fluoruracila devem ser instituídas de acordo com a gravidade dos efeitos tóxicos:

Diarréia¹³ e/ou Estomatite¹⁴    Leucócitos¹⁵/mm³ (Nadir)    Plaquetas¹⁰/mm³ (Nadir)    5-FU Dose    
Moderada    1000 - 1900    25 - 75000    redução de 20%    
Severa    < 1000    < 25000    redução de 30%    

Se não ocorrer toxicidade⁷, a dose de 5-fluoruracila pode aumentar em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que os leucócitos¹⁵ atinjam níveis de 4000/mm³ e as plaquetas¹⁰ 130.000/mm³. Se as contagens sangüíneas não alcançarem estes níveis em 2 semanas, o tratamento deverá ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados por exame físico antes de cada ciclo de tratamento e por exames radiológicos apropriados, quando necessário. O tratamento deve ser interrompido quando houver clara evidência de progressão tumoral.

Uso durante a gravidez¹⁶: efeitos teratogênicos¹⁷: não foram realizados estudos em animais de laboratório, não se sabendo se a leucovorina cálcica pode causar danos ao feto¹⁸ ou se pode afetar a capacidade de reprodução¹⁹. A leucovorina cálcica deve ser administrado a mulheres grávidas somente se absolutamente necessário.

Uso durante a lactação²⁰: não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Em virtude de muitas drogas serem excretadas no leite materno, deve-se tomar cuidado quando a leucovorina cálcica for administrado durante a lactação²⁰.

Uso pediátrico: Vide interações medicamentosas.

Advertências

No tratamento da superdose de antagonistas do ácido fólico, a leucovorina cálcica deve ser administrada o mais rápido possível, porque quanto maior for o intervalo de tempo menor será a eficácia da leucovorina cálcica. O monitoramento da concentração sérica do metotrexato (MTX) é essencial para se determinar a dose ideal e a duração do tratamento com a leucovorina cálcica. Retardo na excreção de MTX pode ser causado por acúmulo de fluido no terceiro espaço (ascite²¹, derrame²² pleural), insuficiência renal²³ ou hidratação inadequada. Nessas circunstâncias, altas doses de leucovorina cálcica ou administração prolongada são indicadas. Doses superiores àquelas recomendadas para uso oral devem ser administradas por via endovenosa. Devido à presença do álcool benzílico em certos diluentes utilizados na leucovorina cálcica injetável, quando doses maiores do que 10 mg/m² são administradas, a leucovorina cálcica injetável deve ser reconstituída com água estéril para injeção²⁴, e usada imediatamente. Em virtude da presença de cálcio na solução de leucovorina cálcica, não mais do que 160 mg de leucovorina cálcica deve ser injetada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução a 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução a 20 mg/ml por minuto).  A leucovorina cálcica pode aumentar a toxicidade⁷ da fluoruracila. Quando estas drogas são administradas concomitantemente na terapia paliativa do câncer⁹ colorretal avançado, a dose de 5-fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada. Embora os efeitos tóxicos observados em pacientes tratados com leucovorina cálcica e 5-fluoruracila sejam qualitativamente semelhantes aos observados naqueles tratados apenas com 5-fluoruracila, a toxicidade⁷ gastrointestinal (particularmente estomatite¹⁴ e diarréia¹³) é mais freqüente e pode ser mais grave e/ou prolongada. No primeiro estudo controlado da Mayo/NCCTG, quanto à toxicidade⁷, principalmente gastrointestinal, observou-se necessidade de hospitalização em 7% dos pacientes tratados com 5-fluoruracila ou 5-fluoruracila combinada a 200 mg/m² de leucovorina cálcica e 20% quando tratados com 5-fluoruracila combinada a 20 mg/m² de leucovorina cálcica. No segundo estudo da Mayo/NCCTG observou-se, também, que as hospitalizações relacionadas à toxicidade⁷ do tratamento ocorreram mais freqüentemente naqueles tratados com dose baixa de leucovorina cálcica/5-fluoruracila do que no grupo tratado com dose alta (11% contra 3%). A terapia com leucovorina cálcica/5-fluoruracila não pode ser instituída ou continuada em pacientes com qualquer sintoma²⁵ de toxicidade⁷ gastrointestinal, até sua completa remissão. Pacientes com diarréia¹³ devem ser cuidadosamente observados até a completa resolução do quadro clínico, uma vez que deterioração clínica rápida levando à morte pode ocorrer. Em outro estudo utilizando altas doses semanais de 5-FU e leucovorina cálcica, observou-se que os pacientes mais idosos e/ou debilitados apresentaram maior risco de toxicidade⁷ gastrointestinal grave.