CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS CRESTOR

Propriedades FarmacodinâmicasA rosuvastatina é um seletivo e potente inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima¹ que limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril co-enzima¹ A para mevalonato, um precursor do colesterol². Os triglicérides³ (TG) e o colesterol² são incorporados no fígado⁴ à apolipoproteína B (ApoB), e liberados no plasma⁵ como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), para serem distribuídos nos tecidos periféricos. As partículas VLDL são ricas em triglicérides³. A lipoproteína de baixa densidade (LDL⁶), rica em colesterol², é formada a partir de VLDL e captada principalmente através do receptor de LDL⁶ de alta afinidade no fígado⁴.

A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores de lipídios de duas maneiras: ela aumenta o número de receptores LDL⁶ hepáticos na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo⁷ do LDL⁶, e inibe a síntese hepática⁸ de VLDL, reduzindo, assim, o número total de partículas de VLDL e LDL⁶.

A lipoproteína de alta densidade (HDL⁹) que contém ApoA-I é envolvida, entre outras coisas, no transporte do colesterol² dos tecidos de volta para o fígado⁴ (transporte reverso de colesterol²).

O envolvimento do LDL⁶-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos estabeleceram que LDL⁶-C e TG altos e HDL⁹-C e ApoA-I baixos foram associados a um maior risco de doença cardiovascular. Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução de LDL⁶-C e TG ou do aumento do HDL⁹-C sobre as taxas de mortalidade¹⁰ e de eventos cardiovasculares (CV). Dados mais recentes associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à diminuição do não-HDL⁹ (por ex.: todo colesterol² circulante que não está em HDL⁹) e da ApoB ou à redução da relação da ApoB/ApoA-I.

Propriedades Farmacocinéticas
CRESTOR é administrado por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos ocorrendo 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um acúmulo mínimo com dose única diária repetida.

A rosuvastatina sofre metabolismo¹¹ de primeira passagem no fígado⁴, que é o local primário da síntese de colesterol² e da depuração de LDL⁶-C.
Aproximadamente 90% da rosuvastatina liga-se às proteínas¹² plasmáticas, principalmente à albumina¹³. Mais de 90% da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase circulante é atribuída ao princípio ativo.
A rosuvastatina sofre metabolismo¹¹ limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N-desmetila, e 90% são eliminados como droga inalterada nas fezes, sendo o restante excretado na urina¹⁴.

Populações especiais
Idade e sexo: não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou sexo na farmacocinética da rosuvastatina.

Raça: estudos de farmacocinética conduzidos na Ásia mostram uma elevação, de aproximadamente duas vezes, na mediana da área sob a curva (AUC¹⁵) em asiáticos comparados com caucasianos que residem na Ásia. Uma análise da farmacocinética da população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou grupos de afro-caribenhos.

Insuficiência renal¹⁶: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal¹⁶, a doença renal¹⁷ de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, indivíduos com insuficiência¹⁸ grave (depuração de creatinina¹⁹ < 30 ml/min) apresentaram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática em comparação com voluntários sadios.

Insuficiência hepática²⁰: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática²⁰, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 indivíduos com doença hepática⁸ mais grave (graus 8 e 9 de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi aumentada em no mínimo 2 vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.

Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam danos especiais em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia²¹ de segurança, toxicidade²² de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade²² reprodutiva.