INFORMAÇÕES TÉCNICAS FASLODEX

Atualizado em 28/05/2016

CARACTERÍSTICAS

Propriedades Farmacodinâmicas
Fulvestranto é um agente antineoplásico e é o primeiro de uma nova classe de antiestrogênios que tem um novo modo de ação, que leva à supressão da proteína dos receptores de estrogênio, sendo descrito como supressor1 do receptor de estrogênio (supressor1 de RE). Fulvestranto é um antiestrogênio não-agonista2 (puro), que bloqueia completamente a ação trófica3 do estrogênio sem ter qualquer atividade agonista2 parcial (estrogênio-like). Fulvestranto tem alta afinidade de ligação ao receptor de estrogênio, e a ligação ocorre de maneira competitiva, comparavelmente ao estradiol.
Fulvestranto é um inibidor potente e reversível do crescimento in vitro das células4 de câncer5 de mama6 humano sensível ao estrogênio e tem maior potência e eficácia do que o tamoxifeno.
Fulvestranto inibe o crescimento de xenoenxertos do câncer5 de mama6 humano sensível ao estrogênio no camundongo nu, é mais efetivo que o tamoxifeno na prevenção do surgimento de tumores das células4 de câncer5 de mama6 humano do xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama6 por até duas vezes mais do que o tamoxifeno. Fulvestranto inibe o crescimento in vitro de células4 de câncer5 de mama6 resistentes ao tamoxifeno e de tumores de mama6 resistentes ao tamoxifeno in vivo.

Efeitos no tecido7 de câncer5 de mama6 in vivo
Estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa8 com câncer5 de mama6 primário e com RE positivo mostraram que fulvestranto significativamente suprimiu a expressão dos RE, comparativamente a placebo9 e tamoxifeno. Houve também diminuição significativa da expressão dos receptores de progesterona (RP), consistente com os dados pré-clínicos, que demonstraram que fulvestranto não tem atividade estrogênica agonista2 intrínseca.

Efeitos no câncer5 de mama6 avançado
Dois estudos clínicos de fase III foram finalizados, com 851 mulheres na pós-menopausa8 com câncer5 de mama6 avançado que houve recorrência10 da doença ou após terapia endócrina adjuvante ou progrediu após terapia endócrina para doença avançada. Estes estudos compararam fulvestranto a um inibidor da aromatase de terceira geração, o anastrozol, em relação à segurança e à eficácia.
FASLODEXmostrou taxa de resposta objetiva de 20,7% em um dos estudos e de 17,5% no outro, com benefício clínico a longo prazo. FASLODEX foi pelo menos tão eficaz quanto o anastrozol em termos de resposta objetiva, benefício clínico, tempo para progressão, tempo para falha de tratamento e qualidade de vida.
FASLODEXmostrou maior duração de resposta em ambos os estudos. No estudo norte americano, a duração média da resposta foi de 19,3 meses para FASLODEX e de 10,5 meses para o anastrozol. No outro estudo (no resto do mundo), a duração média da resposta foi de 14,3 e 14,0 meses para FASLODEX e anastrozol, respectivamente.
Este dado somente é representativo da população estudada, e não pode ser assumido para pacientes11 de outras populações.
Não há dados de eficácia que suportam o uso de FASLODEX em pacientes na pré-menopausa8 com câncer5 de mama6 avançado.

Efeitos no endométrio12 na pós-menopausa8
Os dados pré-clínicos de fulvestranto sugerem que ele não vai ter efeito estimulador no endométrio12 na pós-menopausa8. Um estudo em voluntárias saudáveis na pós-menopausa8 mostrou que, em comparação ao placebo9, fulvestranto 250 mg levou a significativa redução da estimulação do endométrio12 em pacientes previamente tratadas com 20 mcg por dia de etinil estradiol. Isso demonstra o potente efeito antiestrogênico no endométrio12 na pós-menopausa8.

Propriedades Farmacocinéticas
Após administração intravenosa ou intramuscular, fulvestranto é rapidamente depurado a uma taxa aproximadamente igual à do fluxo sanguíneo hepático (10,5 ml de plasma13/min/kg). Entretanto, a injeção intramuscular14 de longa ação de FASLODEX mantém as concentrações plasmáticas de fulvestranto dentro de uma faixa estreita (de 2 a 3 vezes) em um período de pelo menos 28 dias após administrado.
A administração de 250 mg de fulvestranto 1 vez ao mês (28 dias ± 3 dias) resulta em acúmulo limitado, atingindo-se o estado de equilíbrio depois de aproximadamente 3 a 6 doses. No estado de equilíbrio há uma diferença aproximada de 2 vezes entre os valores de Cmáx e Cmín (Cmáx 15,8 ± 2,4 ng/ml, Cmín 7,4 ± 1,7 ng/ml, AUC 328 ± 48 ng.dias/ml).
Os resultados dos estudos de fulvestranto em dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses.
Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a 89 anos).

Absorção
Fulvestranto não é administrado por via oral.

Distribuição
Fulvestranto mostrou distribuição rápida e extensa e o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi extenso (de aproximadamente 3 a 5 l/kg), o que sugere que a distribuição do composto é em sua maior parte extravascular15. Fulvestranto teve alta ligação a proteínas16 plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do que aquelas para uso clínico.
Frações lipoprotéicas de VLDL, LDL17 e HDL18 parecem ser os principais componentes ligantes.
O papel da globulina19 de ligação do hormônio20 sexual, se existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido para determinar a ligação protéica competitiva droga a droga, como já relatado com interações deste tipo, envolvendo a ligação de albumina21 e alfa-1-glicoproteína ácida.

Metabolismo22
A biotransformação e a disponibilidade de fulvestranto em humanos foi determinada após administração intramuscular e intravenosa de fulvestranto marcado com 14C. O metabolismo22 de fulvestranto parece envolver combinações de várias vias análogas de biotransformação dos esteróides endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e conjugação com ácido glicurônico e/ou sulfato nas posições 2-, 3- e 17- dos núcleos esteroidais e oxidação da cadeia sulfóxido. O metabolismo22 de fulvestranto em humanos apresenta um perfil similar de metabólitos23 em relação a outras espécies. Os metabólitos23 identificados são menos ativos ou exibem atividade similar à de fulvestranto em modelos antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas24 humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que a CYP 3A4 é a única isoenzima P450 envolvida na oxidação de fulvestranto; entretanto, as vias não-P450 parecem ser mais predominantes in vivo.

Excreção
Fulvestranto foi rapidamente depurado pelas vias hepatobiliares25, sendo a taxa global determinada pelo modo de administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal26 dos metabólitos23 da droga foi desprezível (menor que 1%).

Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade27 aguda
A toxicidade27 aguda de FASLODEX é baixa. Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após administração intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica), maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000 mg/kg após administração oral.

Toxicidade27 crônica
FASLODEXfoi bem tolerado em todas as espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade27 com doses intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a atividade antiestrogênica de FASLODEX foi responsável pela maioria dos efeitos vistos, particularmente no sistema reprodutor feminino, mas também em outros órgãos sensíveis a hormônios em ambos os sexos. Não houve evidência de outra toxicidade27 sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a cada 15 dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg a cada 28 dias por 12 meses.
Em estudos com cachorros, após administração oral e intravenosa, foram vistos efeitos no sistema cardiovascular28 (alterações discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em um cachorro com a dose intravenosa), mas esses efeitos ocorreram em animais expostos a doses bem mais altas de FASLODEX que aquelas administradas em pacientes (Cmáx > 40 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a segurança da dose clínica em humanos.

Mutagenicidade
FASLODEX não mostrou potencial genotóxico.

Toxicologia reprodutiva
FASLODEXmostrou efeitos sobre a reprodução29 e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com sua atividade antiestrogênica, em doses similares à dose clínica. Em ratos, FASLODEX causou redução reversível da fertilidade das fêmeas e da sobrevida30 do embrião (em doses de 0,01 mg/kg/dia e acima), distócia e incidência31 aumentada de anormalidades fetais, incluindo curvatura do tarso32. As coelhas que receberam FASLODEX em dose ³ 1 mg/kg/dia não mantiveram a gravidez33 e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, houve aumento do peso placentário e perda pós-implantação, mas sem efeito no desenvolvimento fetal.

Carcinogenicidade
Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos (administração intramuscular), mostrou aumento da incidência31 de células4 tumorais granulosas benignas de ovário34 em fêmeas que receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias. A indução nestes tumores é consistente com as alterações do mecanismo regulador (feedback) relacionada farmacologicamente em níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênio nos ciclos dos animais. Entretanto, este achado não é considerado clinicamente relevante para o uso de fulvestranto em mulheres na pós-menopausa8 com câncer5 de mama6 avançado.


-INDICAÇÃO:
                                FASLODEXé indicado para o tratamento de mulheres de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa8, portadoras de câncer5 de mama6 localmente avançado ou metastático, previamente tratadas com terapia endócrina, independente se a pós-menopausa8 ocorreu naturalmente ou foi induzida.  

-CONTRA-INDICAÇÕES:
FASLODEX é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a qualquer componente da fórmula.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Supressor: 1. Que ou o que suprime. 2. Em genética, é o gene que torna o fenótipo idêntico àquele determinado pelo alelo não mutante (diz-se de mutação).
2 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
3 Trófica: Relativo à nutrição. Em biologia, é relativo a ou próprio de alimento ou do processo de alimentação.
4 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
5 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
6 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
7 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
8 Menopausa: Estado fisiológico caracterizado pela interrupção dos ciclos menstruais normais, acompanhada de alterações hormonais em mulheres após os 45 anos.
9 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
10 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
11 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
12 Endométrio: Membrana mucosa que reveste a cavidade uterina (responsável hormonalmente) durante o CICLO MENSTRUAL e GRAVIDEZ. O endométrio sofre transformações cíclicas que caracterizam a MENSTRUAÇÃO. Após FERTILIZAÇÃO bem sucedida, serve para sustentar o desenvolvimento do embrião.
13 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
14 Injeção intramuscular: Injetar medicamento em forma líquida no músculo através do uso de uma agulha e seringa.
15 Extravascular: Relativo ao exterior dos vasos sanguíneos e linfáticos, ou que ali se situa ou ocorre.
16 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
17 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
18 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como “Bom Colesterol”. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
19 Globulina: Qualquer uma das várias proteínas globulares pouco hidrossolúveis de uma mesma família que inclui os anticorpos e as proteínas envolvidas no transporte de lipídios pelo plasma.
20 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
21 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
22 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
23 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
24 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
25 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
26 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
27 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
28 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
29 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
30 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
31 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
32 Tarso: A região do membro inferior entre o PÉ e a PERNA.
33 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
34 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários

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