CARACTERÍSTICAS ZOMIG E ZOMIG OD

Propriedades FarmacodinâmicasEm estudos pré-clínicos, o zolmitriptana mostrou ser um agonista¹ seletivo para os subtipos  5-HT_{1D alfa e 5-HT1D beta de receptor vascular² recombinante humano. O zolmitriptana é um agonista¹ com alta afinidade para receptor agonista¹ 5-HT1D e uma afinidade modesta para receptores 5-HT1A. Zolmitriptana não tem uma afinidade significante (medida por ensaios de ligação radioligante) ou uma atividade farmacológica nos receptores 5-HT2 - 5-HT3 - 5-HT4 - alfa1 - alfa2 ou beta1 adrenérgicos³, H1 - H2 histamínicos, muscarínicos, dopaminérgico 1 ou dopaminérgico 2.}
Demonstrou-se que as estruturas sensíveis à dor da cavidade craniana humana são os vasos sangüíneos⁴ e a rede vascular² da dura-máter⁵. Estes tecidos são inervados pelas fibras aferentes trigeminais. Em modelos animais, a administração de zolmitriptana, com sua atividade agonista¹ sobre os receptores vasculares⁶ 5HT_{1, causa vasoconstrição⁷ associada à inibição da liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina⁸ (CGRP), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e substância P. Estes dois eventos, a vasoconstrição⁷ e a inibição da liberação de neuropeptídeos, são considerados como sendo os causadores do alívio da crise de enxaqueca⁹, conforme evidenciado pelo início do alívio da dor dentro de 1 hora após a administração e do alívio da náusea¹⁰, vômito¹¹, fotofobia¹² e fonofobia associadas à enxaqueca⁹. Além destas ações periféricas, o zolmitriptana tem ação no sistema nervoso central¹³ permitindo o acesso tanto ao centro periférico quanto ao centro da enxaqueca⁹ no tronco cerebral¹⁴, o que pode explicar o efeito consistente sobre uma série de crises em um único paciente. A vasodilatação é obtida com a ativação de uma via reflexa mediada pelas fibras ortodrômicas trigeminais e  pela inervação parassimpática da circulação¹⁵ cerebral através da liberação de VIP como principal transmissor efetor. O zolmitriptana bloqueia esta via reflexa e a liberação de VIP.}

Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração oral de ZOMIG comprimidos revestidos, zolmitriptana é absorvido rapidamente (no mínimo 64%). A biodisponibilidade absoluta média do composto-mãe é de aproximadamente 40%. Há um metabólito¹⁶ ativo (183C91, o metabólito¹⁶ N-desmetil) que é também um agonista¹ de 5HT_{1B/1D e é de 2 a 6 vezes tão potente, em modelos de animais, quanto o zolmitriptana. Em indivíduos saudáveis, quando administrado em dose única, o zolmitriptana e seu metabólito¹⁶ ativo 183C91 apresentam uma AUC¹⁷ e Cmáx proporcionais à faixa de dose de  2,5 a 50 mg. A absorção é rápida com 75% de Cmáx alcançada em 1 hora e as concentrações plasmáticas são mantidas subseqüentemente por 4 a 6 horas. A absorção do zolmitriptana não é afetada pela presença de alimento. Não há evidência de acúmulo em doses múltiplas de zolmitriptana.}
A formulação de ZOMIG OD dispersível oralmente é bioequivalente aos comprimidos revestidos em relação a AUC¹⁷ e Cmáx para zolmitriptana e seu metabólito¹⁶ ativo (183C91). O tempo para a concentração plasmática máxima do metabólito¹⁶ ativo (183C91) após a administração de ZOMIG OD é similar aquele de ZOMIG comprimidos revestidos, mas pode ser prolongado para o zolmitriptana com esta formulação em relação ao comprimido revestido.
Em estudos de farmacologia¹⁸ clínica para comparar as duas formulações, para o metabólito¹⁶ ativo 183C91, o t_{máx variou de 0,75 à 5 horas (média de 3  horas) para o comprimido revestido, e de 1 à 6 horas (média de 3 horas) para o comprimido orodispersível, enquanto para o zolmitriptana variou entre 0,5 à 3 horas (média de 1,5 horas) e 0,6 à 5 horas (média de 3 horas), respectivamente. Entretanto, as concentrações plasmáticas de zolmitriptana para a formulação dispersível oralmente e o comprimido revestido são similares até 45 minutos após a dose, o período mais importante para absorção inicial após a administração.}
O zolmitriptana é amplamente eliminado pela biotransformação hepática¹⁹ seguida da excreção urinária dos metabólitos²⁰. Existem três metabólitos²⁰ principais: ácido indolacético (principal metabólito¹⁶ no plasma²¹ e na urina²²) e os análogos N-óxido e N-desmetil. O metabólito¹⁶ N-desmetilado (183C91) é ativo, enquanto os outros não são. As concentrações plasmáticas de 183C91 são aproximadamente metade daquelas da droga-mãe, esperando-se assim que ele contribua para a ação terapêutica²³ de ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD. Mais de 60% de uma dose oral única é excretada na urina²² (principalmente como metabólito¹⁶ ácido indolacético) e 30% nas fezes principalmente na forma inalterada.
Um estudo para avaliar o efeito de patologia²⁴ hepática¹⁹ na farmacocinética de zolmitriptana mostrou que a AUC¹⁷ e C_{máx aumentaram 94% e 50%, respectivamente, em pacientes com patologia²⁴ hepática¹⁹ moderada e  226% e 47% em pacientes com patologia²⁴ hepática¹⁹ grave comparada com voluntários sadios. A exposição aos metabólitos²⁰, incluindo o metabólito¹⁶ ativo, foi diminuída. Para o metabólito¹⁶ 183C91, AUC¹⁷ e Cmáx foram reduzidos em 33% e 44% em pacientes com patologia²⁴ hepática¹⁹ moderada e em 82% e 90% em pacientes com patologia²⁴ hepática¹⁹ grave.}
A meia-vida plasmática (t_{1/2) de zolmitriptana foi de 4,7 horas em voluntários sadios, 7,3 horas em pacientes com doença hepática¹⁹ moderada e 12 horas naqueles com doença hepática¹⁹ grave. Os valores correspondentes de t1/2 para o metabólito¹⁶ 183C91 foram 5,7 horas, 7,5 horas e 7,8 horas respectivamente.}
Após a administração intravenosa, o clearance plasmático total médio é aproximadamente, 10 ml/min/kg, sendo um terço clearance renal²⁵, o qual é maior que a taxa de filtração glomerular sugerindo secreção tubular renal²⁵. O volume de distribuição após administração i.v. é 2,4 l/kg. A ligação à proteína plasmática é baixa (aproximadamente 25%). A meia-vida média de eliminação do zolmitriptana é 2,5 a 3 horas. As meias-vidas de seus metabólitos²⁰ são similares, sugerindo que a sua eliminação é limitada pela taxa de formação.
O clearance renal²⁵ do zolmitriptana e seus metabólitos²⁰ é reduzido (7-8 vezes) em pacientes com insuficiência renal²⁶ moderada a grave quando comparado com indivíduos saudáveis, embora as AUC¹⁷ da droga-mãe e do metabólito¹⁶ ativo sejam apenas ligeiramente maiores (16 e 35% respectivamente), com aumento de 1 hora na meia-vida para 3 a 3,5 horas. Estes parâmetros estão dentro dos limites observados em voluntários saudáveis.
Em um pequeno grupo de indivíduos saudáveis não houve interação farmacocinética com ergotamina. A administração concomitante de ZOMIG comprimidos revestidos ou de ZOMIG OD com ergotamina/cafeína foi bem tolerada e não resultou em qualquer aumento de eventos adversos ou alterações da pressão sangüínea²⁷ quando comparado com ZOMIG comprimidos revestidos e ZOMIG OD sozinhos.
Selegilina, um inibidor da MAO²⁸-B, e fluoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) não tiveram efeito nos parâmetros farmacocinéticos do zolmitriptana.
A farmacocinética do zolmitriptana em idosos saudáveis foi similar a de voluntários jovens saudáveis.

Dados de Segurança Pré-Clínica
Um estudo para avaliação de efeitos teratológicos com Zomig comprimidos revestidos e Zomig OD foi realizado. Não há sinais²⁹ de teratogenicidade aparente para as doses máximas toleradas de Zomig comprimidos revestidos e Zomig OD de 1200 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia por via oral, em ratos e coelhos, respectivamente.
Vários testes de genotoxicidade foram realizados. Foi concluído que Zomig comprimidos revestidos e Zomig OD não causa nenhum risco genético em humanos.
Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos foram conduzidos com altas doses e não houve nenhuma sugestão de tumorogenicidade.
Estudos reprodutivos em machos e fêmeas de ratos, em doses limitadas pela toxicidade³⁰, não revelaram nenhum efeito sob a fertilidade.