INFORMAÇÕES TÉCNICAS XALACOM

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação:
Xalacom* (latanoprosta, maleato de timolol) contém duas substâncias ativas: latanoprosta e
maleato de timolol. Esses dois componentes diminuem a pressão intra-ocular (PIO) elevada
por diferentes mecanismos de ação e o efeito combinado resulta em uma redução da PIO
maior do que a proporcionada pelas duas substâncias administradas isoladamente.
A latanoprosta:
A latanoprosta é uma análoga da prostaglandina¹ F2á, uma agonista² seletiva do receptor
prostanóide FP, que reduz a pressão intra-ocular aumentando a drenagem³ do humor
aquoso, principalmente através da via uveoescleral e também da malha trabecular⁴.
Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção
de humor aquoso⁵, sobre a barreira hemato-humoral⁶ aquosa ou sobre a circulação⁷
sangüínea intra-ocular. A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no
segmento posterior de olhos⁸ humanos pseudofácicos durante o tratamento a curto prazo.
Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema
cardiovascular e respiratório com doses clínicas de latanoprosta.
O maleato de timolol:
O maleato de timolol é um agente bloqueador do receptor beta-1 e beta-2 adrenérgicos⁹
(não-seletivo) que não apresenta significativa atividade simpatomimética intrínseca,
depressora miocárdica direta ou atividade anestésica local (estabilizadora de membrana).
Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos⁹ reduzem o rendimento cardíaco em
ambos os indivíduos saudáveis e pacientes com doenças cardíacas. Os pacientes com
insuficiência¹⁰ da função miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos⁹
podem inibir o efeito estimulatório do sistema nervoso¹¹ simpático¹² necessário para manter a
função cardíaca adequada.
Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos⁹ nos brônquios¹³ e bronquíolos¹⁴ resultaram
em aumento da resistência das vias aéreas da atividade parassimpática sem contraposição.
Este efeito nos pacientes com asma¹⁵ ou outras condições broncospásticas é potencialmente
perigoso (vide "Contra-indicações" e "Advertências e Precações - O maleato de timolol").
A solução oftálmica de maleato de timolol, quando aplicado topicamente sobre o olho¹⁶, tem a
ação de reduzir a pressão intra-ocular elevada e normal, se acompanhado ou não por
glaucoma¹⁷. Pressão intra-ocular elevada é o principal fator de risco¹⁸ na patogênese¹⁹ de perda
do campo visual²⁰ do glaucomatoso. Quanto maior o nível de pressão intra-ocular, maior
probabilidade de perda do campo visual²⁰ do glaucomatoso e danos no nervo óptico.
O mecanismo preciso da ação hipotensiva ocular do maleato de timolol não está totalmente
estabelecido até o momento. Estudos de tonografia e fluorofotometria em homens sugerem
que sua ação predominante pode estar relacionada à redução da formação aquosa.
Contudo, em alguns estudos, um aumento leve no escoamento do humor aquoso⁵ foi
observado.
Efeitos Clínicos:
Em estudos de dose, a latanoprosta-maleato de timolol produziu uma redução significativa
maior em média diurna de PIO comparado a latanoprosta e maleato de timolol administrado
uma vez ao dia como monoterapia. Em dois estudos controlados, de 6 meses duplomascarados
o efeito da redução da PIO da latanoprosta-maleato de timolol foi comparado
com monoterapia de latanoprosta e maleato de timolol em pacientes com PIO de pelo
menos 25 mmHg ou mais. Após 2 a 4 semanas de tratamento com maleato de timolol
(diminuição média na PIO de 5 mmHg, a partir da inclusão do paciente no estudo), reduções
adicionais em média diurna de PIO de 3,1; 2,0 e 0,6 mmHg foram observados após 6 meses
de tratamento com latanoprosta-maleato de timolol e latanoprosta e maleato de timolol (duas
vezes ao dia), respectivamente. Os efeitos da redução da PIO de latanoprosta-maleato de
timolol foi mantido em um período de extensão aberta de 6 meses, destes estudos.
O início da ação de latanoprosta-maleato de timolol ocorre dentro de 1 hora e o efeito
máximo ocorre dentro de 6 a 8 horas. O efeito adequado da redução de PIO foi observado
estar presente até 24 horas após dose depois de tratamentos múltiplos.
Propriedades Farmacocinéticas
A latanoprosta-maleato de timolol (Xalacom*):
Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a latanoprosta e o timolol, embora
houvesse uma tendência para o aumento em aproximadamente 2 vezes as concentrações
do ácido de latanoprosta no humor aquoso⁵ de 1 a 4 horas após a administração de
Xalacom* quando comparado com a monoterapia.
A latanoprosta:
Absorção: a latanoprosta é absorvida pela córnea²¹ onde o pró-fármaco²² do éster isopropílico é
hidrolisado a forma ácida e torna-se biologicamente ativo.absorvida Estudos em humanos
indicam que a concentração máxima no humor aquoso⁵, é alcançada cerca de 2 horas após
administração tópica.
Distribuição: o volume de distribuição, 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido de latanoprosta pode ser
medido no humor aquoso⁵ durante as primeiras quatro horas após administração tópica e no
plasma²³ somente durante a primeira hora.
Metabolismo²⁴: a latanoprosta, um pró-fármaco²² do éster isopropílico, é hidrolisado por
estearases presentes na córnea²¹ ao ácido biologicamente ativo. O ácido ativo de
latanoprosta alcança a circulação⁷ sistêmica é principalmente metabolizada pelo fígado²⁵ para
os metabólitos²⁶ 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor via â-oxidação dos ácidos graxos.
Excreção: a eliminação do ácido de latanoprosta do plasma²³ humano é rápida (t1/2 = 17 min)
após administração intravenosa e tópica. O clearance sistêmico²⁷ é de aproximadamente 7
mL/min/kg. Após â-oxidação hepática²⁸, os metabólitos²⁶ são eliminados principalmente por via
renal²⁹. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina³⁰ após
administração tópica e intravenosa, respectivamente.
O maleato de timolol
A concentração máxima do maleato de timolol no humor aquoso⁵ é alcançada em cerca de 1
hora após a administração tópica do colírio³¹. Uma parte dessa dose é absorvida
sistemicamente e se obtém uma concentração plasmática máxima de 1 ng/mL em 10-20
minutos após a aplicação de uma gota³² do colírio³¹ em cada olho¹⁶, uma vez ao dia (300
mcg/dia). A meia-vida do maleato de timolol no plasma²³ é de cerca de 6 horas. O maleato de
timolol é extensivamente metabolizado no fígado²⁵. Os metabólitos²⁶ são excretados na urina³⁰
juntamente com o maleato de timolol inalterado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
O perfil de segurança sistêmico²⁷ e ocular dos componentes individuais é bem estabelecido.
Não foi observado efeito adverso sistêmico²⁷ ou ocular em coelhos tratados topicamente com
a combinação fixa ou com a administração concomitante de soluções oftálmicas de
latanoprosta e timolol. Os estudos farmacológicos de segurança, de genotoxicidade e de
carcinogenicidade de cada substância não demonstraram risco especial para os humanos. A
latanoprosta não afetou a cicatrização da ferida corneal do olho¹⁶ do coelho, enquanto que o
timolol inibiu o processo do olho¹⁶ do coelho e do macaco quando administrado com
freqüência maior que uma vez ao dia.
A latanoprosta:
Efeitos Sistêmicos³³/Oculares:
A toxicidade³⁴ ocular assim como a sistêmica de latanoprosta foram investigadas em várias
espécies animais. Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada com uma margem de
segurança entre a dose clínica oftálmica e a toxicidade³⁴ sistêmica de no mínimo 1.000 vezes.
Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de peso
corporal, administrada intravenosamente a macacos não anestesiados aumentaram a
freqüência respiratória, refletindo provavelmente uma broncoconstrição de curta duração.
Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500 mcg/kg
sem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular³⁵. Em estudos animais, a latanoprosta
não demonstrou propriedades sensibilizantes.
Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos⁸ com doses de até 100 mcg/olho¹⁶/dia em
coelhos ou macacos (a dose clínica é de aproximadamente 1,5 mcg/olho¹⁶/dia). A
latanoprosta não produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível, sobre a circulação⁷
sangüínea intra-ocular quando utilizada com doses clínicas e estudada em macacos.
Em estudos de toxicidade³⁴ ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6
mcg/olho¹⁶/dia também mostrou induzir aumento de fissura³⁶ palpebral. Este efeito é reversível
e ocorre nas doses acima do nível de dose clínica. O efeito não foi observado em humanos.
Carcinogenicidade:
Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos.
Mutagenicidade:
A latanoprosta foi negativa em testes de mutação³⁷ reversa em bactérias, mutação genética³⁸
em linfoma³⁹ de camundongo e testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadas
aberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Foram observados efeitos
similares com prostaglandinas⁴⁰ F2á, uma prostaglandina¹ que ocorre naturalmente e indica
que este é um efeito de classe.
Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não-esquematizada in
vitro/in vivo em ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencial
mutagênico.
Alterações na fertilidade:
Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com
animais. No estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observado embriotoxicidade em
doses intravenosas (5, 50 e 250 mcg/kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a latanoprosta
induziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses iguais ou superiores a 5 mcg/kg/dia.
Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade³⁴ embrio-fetal em coelhos
caracterizado pelo aumento de incidências de aborto e reabsorção tardia e peso fetal
reduzido quando administrado em doses intravenosas de aproximadamente 100 vezes a
dose humana.
Teratogenicidade:
Não foi detectado potencial teratogênico⁴¹.
O maleato de timolol:
Carcinogenicidade:
Em um estudo de dois anos de maleato de timolol administrado oralmente a ratos, houve um
aumento estatisticamente significativo na incidência⁴² de feocromocitomas adrenais em ratos
machos recebendo 300 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes a exposição sistêmica
após a dose oftálmica humana máxima recomendada). Diferenças similares não foram
observadas em ratos recebendo doses orais equivalente a aproximadamente 14.000 vezes
a dose oftálmica humana máxima recomendada.
Em um estudo oral com camundongos vivos, houve um aumento estatisticamente
significativo na incidência⁴² de tumores pulmonares malignos e benignos, pólipos⁴³ uterinos
benignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmeas na dose de 500
mg/kg/dia (aproximadamente 71.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica
humana máxima recomendada), mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia
(aproximadamente 700 ou 7.000 vezes a exposição sistêmica após a dose oftálmica
humana máxima recomendada). Em um estudo subseqüente com camundongos fêmeas,
cujos exames pós-morte foram limitados ao útero⁴⁴ e pulmões⁴⁵, um aumento estatisticamente
significativo na incidência⁴² de tumores pulmonares foi novamente observado com doses de
500 mg/kg/dia.
O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado com elevações de
prolactina⁴⁶ sérica que ocorreram em camundongos fêmeas administrados com doses de 500
mg/kg/dia de maleato de timolol oral, mas não nas doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Um aumento
na incidência⁴² de adenocarcinomas mamários em roedores foi associado com a
administração de vários outros agentes terapêuticos que elevam a prolactina⁴⁶ sérica, mas
não foi estabelecida correlação entre níveis de prolactina⁴⁶ sérica e tumores mamários em
humanos.
Mutagenicidade:
O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testados in vivo
(camundongo) no teste de micronúcleos e ensaios citogenéticos (doses de até 800 mg/kg) e
in vitro em ensaios de transformação de células⁴⁷ neoplásicas⁴⁸ (até 100 mcg/mL). Nos testes
de Ames, as concentrações mais altas de maleato de timolol empregados, 5.000 ou 10.000
mcg/placa⁴⁹, foram associadas a elevações estatisticamente significativas de revertentes
observados com cepas⁵⁰ de testes TA100 (em sete ensaios replicados), mas não nas três
cepas⁵⁰ remanescentes. No ensaio com a cepa⁵¹ de teste TA100, não foi observada uma
relação de resposta consistente com a dose e a taxa de testes para controlar os revertentes
não alcançou a taxa 2. A taxa igual a 2 é geralmente considerada o critério para um teste de
Ames positivo.
Alterações na fertilidade:
Estudos de reprodução⁵² e fertilidade em ratos não demonstraram efeitos adversos na
fertilidade de machos ou fêmeas nas doses de até 21.000 vezes a exposição sistêmica após
a dose oftálmica humana máxima recomendada.
Teratogenicidade:
Estudos de teratogenicidade com maleato de timolol em camundongos, ratos e coelhos com
doses orais de até 50 mg/kg/dia (7.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a
dose oftálmica humana máxima recomendada) não demonstraram evidências de
malformações⁵³ fetais. Embora a ossificação fetal tardia tenha sido observada com essa dose
em ratos, não houve efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de
1.000 mg/kg/dia (142.000 vezes a exposição sistêmica que se segue após a dose oftálmica
humana máxima recomendada) foram doses maternas tóxicas em camundongos e resultou
em um aumento do número de reabsorção fetal. Foi observado também aumento da
reabsorção fetal em coelhos nas doses de 14.000 vezes à exposição sistêmica após a dose
oftálmica humana máxima recomendada, neste caso, sem toxicidade³⁴ materna aparente.