FARMACOCINÉTICA FLOTAC

Absorção
A formulação característica de FLOTAC garante uma liberação do diclofenaco do complexo diclofenaco-colestiramina de início rápido bem como de longa duração.
Vinte minutos após a administração de uma cápsula de FLOTAC já se pode detectar concentrações plasmáticas da droga (média: 0,3 mcg/ml [0,96 mcmol/L]). A concentração plasmática máxima (Cmáx) é alcançada em cerca de 1,25 horas (grau de difusão: 0,33-2 horas), sendo de 0,7 ± 0,22 mcg/ml (2,2 ± 0,7 mcmol/L), cerca de
1/3 das concentrações alcançadas após administração de doses equivalentes de diclofenaco sódico.
Até 12 horas após administração de FLOTAC ainda são detectados níveis plasmáticos mensuráveis. Os valores Cmáx assim como as áreas sob a curva da concentração plasmática (valores AUC¹), têm comportamento linearmente proporcional à dose administrada.
Em comparação as doses equivalentes de diclofenaco sódico, FLOTAC mostra um afluxo mais rápido da substância ativa, concentrações plasmáticas de pico mais baixas, níveis plasmáticos mensuráveis por tempo mais longo, assim como menores oscilações interindividuais das concentrações plasmáticas máximas e das áreas abaixo das curvas das concentrações plasmáticas.
Distribuição
O diclofenaco liga-se a proteínas² séricas numa extensão de 99,7%, principalmente à albumina³ (99,4%).
O diclofenaco penetra no líquido sinovial⁴, onde as concentrações máximas são medidas 2 a 4 horas após os valores plasmáticos de pico terem sido atingidos. A meia-vida de eliminação aparente do líquido sinovial⁴ é de 3 a 6 horas.
Metabolismo⁵
O diclofenaco é rápido e quase completamente metabolizado.
Os metabólitos⁶ são conhecidos. A biotransformação ocorre pela glicuronização parcial da molécula inalterada, mas principalmente por hidroxilação simples e múltipla, que leva à formação de metabólitos⁶ fenólicos (3'-hidroxi-,4'-hidroxi-,5-hidroxi-,4'5-diidroxi- e 3'-hidroxi-4'-metoxidiclofenaco), que podem ser conjugados subseqüentemente ao ácido glicurônico.
Eliminação
A eliminação do diclofenaco do plasma⁷ ocorre com clearance (depuração) sistêmico⁸ de 263 ± 56 ml/min. A meia-vida terminal é de 1 a 2 horas. Menos de 1% é excretado de forma inalterada por via renal⁹. Cerca de 60% da dose administrada é excretada como metabólitos⁶ pelos rins¹⁰ e o restante pelas fezes.
A farmacocinética de FLOTAC permanece inalterada após repetidas administrações. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos entre as administrações das doses recomendadas.
Não foram observadas relevantes diferenças idade-dependentes de absorção, metabolismo⁵ e excreção.
O diclofenaco não tem efeito cumulativo em pacientes com insuficiência renal¹¹. Em pacientes com clearance (depuração) de creatinina¹² de menos de 10 ml/min, os níveis plasmáticos de steady-state (estado de equilíbrio) dos metabólitos⁶ são cerca de 4 vezes mais altos do que em indivíduos sadios. Entretanto, os metabólitos⁶ são finalmente excretados através da bile¹³.
Em pacientes com insuficiência hepática¹⁴ (hepatite¹⁵ crônica, cirrose¹⁶ não descompensada), a cinética¹⁷ e o metabolismo⁵ ocorrem da mesma forma que no paciente sem doença hepática¹⁸.
Biodisponibilidade
Comparações das curvas dos níveis plasmáticos após administração intravenosa ou oral de diclofenaco marcado radioativamente mostram que, mesmo na administração oral, a quantidade total alcança a circulação¹⁹ sistêmica; cerca de 54% de substância ativa inalterada e o restante como metabólitos⁶ parcialmente ativos (efeito de "primeira passagem") (veja "Farmacodinâmica").
Em comparação com o diclofenaco sódico, a biodisponibilidade do diclofenaco de FLOTAC é de cerca de 80%.
Dados de segurança pré-clínicos
Os achados de experimentos animais com diclofenaco e pesquisas complementares com FLOTAC mostram propriedades toxicológicas comparáveis.
Toxicidade²⁰ aguda
Os testes de toxicidade²⁰ aguda de diclofenaco em várias espécies animais não mostraram particular sensibilidade (veja "Superdosagem").
Toxicidade²⁰ crônica
A toxicidade²⁰ crônica do diclofenaco foi pesquisada em ratos, cães e macacos. Com doses tóxicas, variando de acordo com a espécie a partir de doses de 0,5 a 2 mg/kg, surgiram ulcerações²¹ no trato gastrintestinal que, por sua vez, causaram manifestações secundárias como peritonite²², anemia²³ e leucocitose²⁴.
Mutagênese e potencial de carcinogenicidade
O efeito mutagênico do diclofenaco pode ser excluído devido aos resultados dos testes in vitro e in vivo. Quanto à carcinogenicidade, os testes em ratos não mostraram nenhuma indicação de efeitos para geração de tumores.
Reprodução²⁵
O potencial embriotóxico do diclofenaco foi pesquisado em 3 espécies animais (rato, camundongo e coelho). A morte fetal e retardo do crescimento surgiram com doses tóxicas maternas. Não se observou mal-formações. O diclofenaco causou prolongamento do período de gravidez²⁶ e da duração do trabalho de parto. Não foi constatado efeito prejudicial sobre a fertilidade. Doses abaixo do limite tóxico materno não influenciaram no desenvolvimento pós-natal dos filhotes.
A colestiramina mostrou-se praticamente atóxica. A dose de colestiramina ingerida com FLOTAC é de 100 a 200 vezes mais baixa que a recomendada para o tratamento de distúrbios do metabolismo⁵ lipídico (por exemplo, hipercolesterolemia²⁷).