Valsartana - Farmacodinâmica: Grupo farmacoterapêutico: Bloqueadores do receptor de angiotensina II (valsartana). O hormônio¹ ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela enzima² conversora da angiotensina (ECA). A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células³ de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial⁴. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona. Valsartana é um potente e específico antagonista⁵ dos receptores de angiotensina II ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT ₁ , responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT ₁  com valsartana pode estimular o receptor AT ₂  não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT ₁ . Valsartana não apresenta atividade agonista⁶ parcial sobre os receptores AT ₁  e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT ₁  do que para com receptores AT ₂ . Valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradicinina⁷. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina⁷ ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência⁸ de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético⁹ tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados com 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). Valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais¹⁰ ou canais de íons¹¹, importantes na regulação cardiovascular. A administração de valsartana a pacientes com hipertensão¹² ocasiona redução da pressão arterial⁴ sem alterar a freqüência cardíaca. Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial⁴ é atingido em 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial⁴ com qualquer dose é geralmente atingida em 2-4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial⁴. A retirada abrupta de valsartana não causa hipertensão¹² de rebote ou outro efeito clínico adverso. Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol¹³ total, dos triglicérides¹⁴ em jejum, da glicemia de jejum¹⁵ ou do ácido úrico. Farmacocinética: A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para valsartana é de 23%. Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t ^1/2  alfa < 1 h e t ^1/2  beta cerca de 9 h). A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem alterações na cinética¹⁶ de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres. Valsartana tem alta taxa de ligação a proteínas¹⁷ séricas (94%-97%), principalmente a albumina¹⁸ sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 litros/h) quando comparado com a circulação¹⁹ sangüínea hepática²⁰ (cerca de 30 litros/h). Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina²¹, principalmente como composto inalterado. Quando administrado às refeições, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC²²) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC²², entretanto, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo o medicamento ser administrado com ou sem alimentos. Populações especiais de pacientes: Pacientes idosos: Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens. Entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico. Pacientes com insuficiência renal²³: Como esperado de um composto com clearance (depuração) renal²⁴ de apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal²⁴ e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dosagem em pacientes com insuficiência renal²³. Nenhum estudo se realizou em pacientes sob diálise²⁵. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas¹⁷ plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise²⁵. Pacientes com insuficiência hepática²⁶: Cerca de 70% da dose absorvida são excretados na bile²⁷, principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensa e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática²⁰. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática²⁶ de origem não-biliar e sem colestase²⁸. Observou-se que a AUC²² é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose²⁹ biliar ou obstrução biliar (ver Precauções e advertências).
Sinvastatina - Farmacodinâmica: Sinvastatina é um agente redutor de colesterol¹³, derivado sinteticamente de um produto de fermentação do Aspergillus terreus. Após a ingestão oral, a sinvastatina, uma lactona inativa, é hidrolisada ao seu correspondente ß-hidroxiácido. Este é o principal metabólito³⁰ e o inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima² que catalisa a conversão da HMG-CoA a mevalonato, um passo precoce e limitante na biossíntese do colesterol¹³. Sinvastatina reduz as concentrações do colesterol¹³ plasmático total e do colesterol¹³ ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL³¹) e à lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Também leva ao aumento moderado do HDL³²-colesterol¹³ e à redução dos triglicérides¹⁴ plasmáticos. Sinvastatina tem sido utilizada para o tratamento da hipercolesterolemia³³ primária, quando o controle da dieta apenas é insuficiente. Sinvastatina mostra-se eficaz na redução do colesterol¹³ total e do LDL³¹-colesterol¹³, nas formas heterozigóticas familiares e não familiares de hipercolesterolemia³³ e na hiperlipidemia³⁴ mista. Observou-se resposta importante em um intervalo de duas semanas e a resposta terapêutica³⁵ máxima ocorreu em um período de 4 a 6 semanas. A resposta foi mantida com a continuidade da terapia. Quando a terapia com sinvastatina é interrompida, tem-se demonstrado que os níveis de colesterol¹³ total voltam aos valores anteriores ao tratamento. Estudos demonstraram que o tratamento com sinvastatina reduziu significativamente o risco de morte por doença coronariana³⁶, a ocorrência de infarto do miocárdio³⁷ não-fatal, bem como reduziu o risco da realização de procedimentos de revascularização do miocárdio³⁸ (bypass da artéria³⁹ coronariana ou angioplastia⁴⁰ coronariana transluminal percutânea). Também se verificou o retardo da progressão da aterosclerose⁴¹ coronariana e redução do desenvolvimento de novas lesões⁴² e de novas oclusões totais, quando do tratamento com sinvastatina. Farmacocinética: Absorção: Após a ingestão oral, a sinvastatina, uma lactona inativa, é hidrolisada ao seu correspondente ß-hidroxiácido, metabólito³⁰ inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase. O pico de concentração plasmática da sinvastatina e de seus metabólitos⁴³ é atingido cerca de 1,3 a 2,4 horas após a administração. Distribuição: Em estudos com animais, após doses orais, a sinvastatina demonstrou alta seletividade pelo fígado⁴⁴, onde atingiu concentrações substancialmente mais altas do que em outros tecidos não-alvo. A sinvastatina é extensivamente extraída na primeira passagem pelo fígado⁴⁴, que é seu local primário de ação, com subseqüente excreção da droga na bile²⁷. Como conseqüência da alta taxa de extração hepática²⁰ de sinvastatina (cerca de 60%), a disponibilidade da droga na circulação¹⁹ é geralmente baixa. A exposição sistêmica do homem à forma ativa da sinvastatina é inferior a 5% da dose oral. Destes, 95% estão ligados às proteínas¹⁷ plasmáticas, assim como seu metabólito³⁰ ß-hidroxiácido. Estudos em animais não têm demonstrado a capacidade de a sinvastatina atravessar as barreiras hematencefálica e placentária. Biotransformação: O principal metabólito³⁰ ativo da sinvastatina presente no plasma⁴⁵ humano é o ß-hidroxiácido e seus 6´-hidroxi, 6´-hidrometil e 6´-exometileno derivados. Eliminação: Após a ingestão oral, as principais vias de eliminação são urina²¹, fezes e bile²⁷. Dados de segurança pré-clínicos: Valsartana: Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais não houve evidência de toxicidade⁴⁶ sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se toxicidade⁴⁶ fetal. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez⁴⁷ e durante a lactação⁴⁸ mostraram índice de sobrevivência⁴⁹ levemente reduzido, bem como leve retardo no desenvolvimento (ver Gravidez⁴⁷ e lactação⁴⁸). Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco⁵⁰ e não demonstraram qualquer significado clínico. Em estudos pré-clínicos de segurança, doses elevadas (200 a 600 mg/kg de massa corporal) provocaram uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos⁵¹, hemoglobina⁵², hematócrito⁵³) e alterações na hemodinâmica⁵⁴ renal²⁴ (ligeira elevação do teor de uréia⁵⁵ no plasma⁴⁵, hiperplasia⁵⁶ tubular e basofilia em animais do sexo masculino). Em sagüis, com doses similares, foram observadas as mesmas alterações, porém em seu grau mais pronunciado, principalmente no rim⁵⁷. Desenvolveram-se nefropatias⁵⁸ com aumento da uréia⁵⁵ e da creatinina⁵⁹. Foi observada em ambas as espécies uma hipertrofia⁶⁰ das células³ justaglomerulares renais. Todas as alterações, principalmente as dos sagüis, são atribuíveis ao efeito farmacológico de uma hipotensão⁶¹ prolongada. A hipertrofia⁶⁰ das células³ justaglomerulares renais parece não ter nenhuma importância para o uso de doses terapêuticas em seres humanos. Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.