Valsartana: Depleção¹ de sódio e volume: Em pacientes com depleção¹ grave de sódio e/ou hipovolemia², como nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos³, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão⁴ sintomática⁵ após o início da terapia com valsartana. A depleção¹ de sódio e/ou a hipovolemia² devem ser corrigidas antes do início do tratamento com valsartana, por exemplo, pela redução da dose do diurético⁶. Se ocorrer hipotensão⁴, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de solução salina fisiológica⁷. O tratamento com valsartana pode ser reintroduzido, uma vez que a pressão arterial⁸ esteja estabilizada. Estenose⁹ arterial renal¹⁰: A administração de valsartana por curto prazo a 12 pacientes com hipertensão¹¹ renovascular, secundária à estenose⁹ de artéria renal¹² unilateral, não induziu qualquer mudança significativa na hemodinâmica¹³ renal¹⁰, na creatinina¹⁴ sérica ou na uréia¹⁵ nitrogenada sangüínea. No entanto, como as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona podem aumentar a uréia¹⁵ sangüínea e a creatinina¹⁴ sérica em pacientes com estenose⁹ de artéria renal¹² unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitorização desses pacientes como medida de segurança. Insuficiência renal¹⁶: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal¹⁶. No entanto, como não há dados disponíveis em casos graves (clearance (depuração) de creatinina¹⁴ < 10 ml/min), recomenda-se cautela. Insuficiência hepática¹⁷: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática¹⁷. Valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile¹⁸, e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (ver Farmacocinética). Deve-se tomar cuidado especial ao se administrar valsartana a esses pacientes. Transplante de rim¹⁹: Não existe experiência terapêutica²⁰ suficiente com pacientes que se submeteram a transplante renal¹⁰. Pacientes com insuficiência cardíaca²¹ crônica grave: Pacientes cuja função renal¹⁰ depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca²¹ grave), ao serem tratados com inibidores da ECA, desenvolveram oligúria²² e/ou azotenia progressiva e, em raros casos, insuficiência renal¹⁶ aguda. Como até esta data não existe experiência terapêutica²⁰ suficiente com pacientes portadores de insuficiência cardíaca²¹ grave, não pode ser excluída a possibilidade de que valsartana venha a prejudicar a função renal¹⁰ devido à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estenose⁹ da aorta²³ e da válvula mitral ou cardiomiopatia hipertrófica: Como ocorre com todos os vasodilatadores, valsartana deve ser usada com cuidado em pacientes portadores de estenose⁹ da aorta²³ e da válvula mitral ou de cardiomiopatia hipertrófica. Angina²⁴ 'pectoris': Para pacientes²⁵ com moléstia coronária, existem experiências clínicas limitadas que não indicam o agravamento de moléstia básica. Sinvastatina: Efeitos musculares: Sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase ocasionalmente causam miopatia²⁶, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza associada a grandes elevações de creatinina¹⁴ quinase (CK) (> 10 vezes o limite superior da normalidade). Rabdomiólise²⁷, com ou sem insuficiência renal¹⁶ aguda secundária à mioglubinúria, foi raramente relatada. O risco de miopatia²⁶ é elevado por terapia concomitante com certas drogas. Miopatia²⁶ causada por interações medicamentosas: A incidência²⁸ e gravidade da miopatia²⁶ são elevadas pela administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase com drogas que podem causar miopatia²⁶ quando administradas isoladamente, tais como genfibrozila e outros fibratos e doses hipolipemiantes (³ 1g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Em adição, o risco de miopatia²⁶ parece aumentar com níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma²⁹. Sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase são metabolizados pela isoforma 3A4 do citocromo P-450. Algumas drogas que possuem efeito inibitório significativo em doses terapêuticas nesta via metabólica podem elevar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase e, desse modo, aumentar o risco de miopatia²⁶. Essas drogas incluem ciclosporina, o bloqueador do canal de cálcio da classe dos tetralol mibefradil, itraconazol, cetoconazol e outros antifúngicos azólicos, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina e o antidepressivo nefazodona. Reduzindo o risco de miopatia²⁶: Medidas gerais: Pacientes que iniciam a terapia com sinvastatina devem ser avisados sobre o risco de miopatia²⁶ e orientados a relatar prontamente dores musculares inexplicadas, dores, flacidez ou fraqueza. Níveis de CK 10 vezes acima do limite superior da normalidade em pacientes com sintomas³⁰ musculares inexplicáveis indicam miopatia²⁶. A terapia com sinvastatina deve ser descontinuada em casos de suspeita ou de diagnóstico³¹ de miopatia²⁶. Na maioria dos casos, quando os pacientes descontinuam imediatamente o tratamento, os sintomas³⁰ musculares e aumentos de CK desaparecem. Dentre os relatos de rabdomiólise²⁷, muitos dos pacientes apresentavam antecedentes pessoais de complicações médicas. Alguns apresentavam insuficiência renal¹⁶ preexistente, geralmente secundária a diabetes³² de longa data. Em pacientes com estas características, os aumentos de dose requerem cuidado. Como não há efeitos adversos conhecidos decorrentes da interrupção do tratamento por períodos curtos, sinvastatina deve ser interrompida alguns dias antes de cirurgias eletivas³³ e quando qualquer condição médica ou cirúrgica aguda grave sobrevier. Medidas para redução do risco de miopatia²⁶ causadas por interações medicamentosas (veja acima). Os médicos que optarem pela terapia combinada³⁴ de sinvastatina com qualquer droga que possa interagir com ela, devem considerar os riscos e benefícios potenciais e monitorizar cuidadosamente os pacientes em relação a qualquer sinal³⁵ ou sintoma³⁶ de dor, flacidez ou fraqueza muscular e, particularmente, durante os primeiros meses de terapia e durante qualquer período de titulação de aumento de posologia de cada droga. Determinações periódicas de CK devem ser consideradas em tais situações, mas não há garantia de que tal monitorização possa prevenir a ocorrência de miopatia²⁶. O uso combinado de sinvastatina com fibratos ou niacina deve ser evitado, a menos que os benefícios ou alterações adicionais nos níveis lipídicos possam superar os altos riscos destas combinações de drogas. Combinações de fibratos ou niacina com doses baixas de sinvastatina têm sido usadas sem miopatia²⁶ em testes clínicos pequenos, de curta duração e com monitorização cuidadosa. A adição destas drogas aos inibidores da HMG-CoA redutase tipicamente provoca leve redução adicional no LDL³⁷-colesterol³⁸, mas reduções adicionais dos triglicérides³⁹ e aumentos do HDL⁴⁰-colesterol³⁸ podem ser obtidos. Se for necessário utilizar uma dessas drogas com a sinvastatina, a experiência clínica sugere que o risco de miopatia²⁶ é menor com niacina do que com fibratos. Em pacientes recebendo concomitantemente ciclosporina, fibratos ou niacina, a dose geralmente não deve exceder 10 mg (ver Posologia), já que o risco de miopatia²⁶ aumenta substancialmente com doses mais altas. A interrupção da terapia com sinvastatina durante tratamento com um antifúngico sistêmico⁴¹ azólico ou antibiótico macrolídeo deve ser considerada. O uso de mibefradil juntamente com a sinvastatina é contra-indicado. O uso concomitante de outros medicamentos também conhecidos por possuírem efeitos inibitórios significativos da isoforma 3A4 do citocromo P-450, em doses terapêuticas, deve ser evitado, a menos que os benefícios da terapia combinada³⁴ superem os riscos elevados. Efeitos hepáticos: Há relatos de aumentos persistentes e acentuados das transaminases em pacientes adultos que receberam sinvastatina, sendo que quando a droga é suspensa ou descontinuada nestes pacientes, em geral, os níveis de transaminase caem lentamente para valores pré-tratamento. Tais aumentos não foram associados à icterícia⁴² ou outros sinais⁴³ ou sintomas³⁰ clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Recomenda-se a realização de testes de função hepática⁴⁴ antes do início da terapia e periodicamente depois disso (por exemplo, de 6 em 6 meses), no primeiro ano de tratamento ou até 1 ano após a última elevação na dose, em todos os pacientes. Pacientes titulados em doses de 80 mg devem realizar teste adicional aos 3 meses. Deve-se dar especial atenção àqueles pacientes que desenvolverem níveis elevados de transaminases séricas e, nesses pacientes, as medidas devem ser repetidas prontamente e realizadas mais freqüentemente. Se os níveis de transaminase mostrarem evidência de progressão, particularmente se eles se elevarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e de forma persistente, a droga deve ser descontinuada. A droga deve ser utilizada com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou tenham histórico de doença hepática⁴⁴. Hepatopatias ativas ou elevações inexplicadas das transaminases são contra-indicações para o uso de sinvastatina. Assim como com outros hipolipemiantes, elevações moderadas (menores do que três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após a terapia com sinvastatina. Essas alterações apareceram logo após o início da terapia, foram geralmente transitórias e não acompanhadas por quaisquer sintomas³⁰ e a interrupção do tratamento não foi necessária. Avaliações oftalmológicas: Na ausência de qualquer terapia medicamentosa, espera-se que com o tempo ocorra um aumento da prevalência⁴⁵ de opacidade do cristalino⁴⁶, como resultado do envelhecimento. Dados atuais de estudos clínicos de longo prazo não indicam efeito adverso da sinvastatina no cristalino⁴⁶ de seres humanos. Gravidez⁴⁷ e lactação⁴⁸: DIOCOMB SI não deve ser usado durante a gravidez⁴⁷ e lactação⁴⁸. Se ocorrer gravidez⁴⁷ durante o tratamento, DIOCOMB SI deve ser descontinuado imediatamente. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: Pacientes particularmente sensíveis, em que os medicamentos podem induzir reações não-freqüentes, devem estar atentos para as reações que manifestam com o uso deste medicamento, antes de conduzir veículos, de operar máquinas ou de desenvolver qualquer outra atividade que requeira concentração.