PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS ALVESCO
A ciclesonida demonstra baixa afinidade de ligação com o receptor de glicocorticóide. Uma vez inalada, a ciclesonida é enzimaticamente convertida nos pulmões1 para o seu principal metabólito2 (C21-des-metilpropionil-ciclesonida), que possui uma forte atividade antiinflamatória e é, portanto, considerado o metabólito2 ativo.
Em três estudos clínicos, a ciclesonida tem demonstrado redução da resposta das vias respiratórias ao monofosfato de adenosina em pacientes hiper-responsivos. Em outro estudo, o pré-tratamento com ciclesonida durante 7 dias, atenuou significantemente as reações imediata e tardia seguidas aos desafios com alérgenos3 inalatórios. O tratamento com ciclesonida inalatória também demonstrou atenuação no aumento das células4 inflamatórias (eosinófilos5 totais) e mediadores da inflamação6 noescarro induzido.
Um estudo controlado comparou a área sob a curva do cortisol plasmático de 24 horas em 26 pacientes adultos asmáticos em 7 dias de tratamento. Comparado ao placebo7, o tratamento com ciclesonida 320, 640 e 1280 mcg/dia não reduziu, de forma estatisticamente significativa, as médias de cortisol plasmático de 24 horas (AUC8(0-24)/24 horas) e tampouco foi observado efeito dosedependente.
Em um estudo envolvendo 164 pacientes adultos asmáticos do sexo masculino e feminino, foi administrada ciclesonida em doses de 320 ou 640 mcg/dia, durante 12 semanas. Após estimulação com 1 e 250 mcg de cosintropina, não foram observadas mudanças significativas nos níveis do cortisol plasmático versus placebo7.
Estudos duplo-cego controlados com placebo7, de 12 semanas de duração, em adultos e crianças, demonstraram que o tratamento com ciclesonida resultou em melhora da função pulmonar, avaliada por VEF1 e pico do fluxo expiratório, melhor controle dos sintomas9 da asma10 e diminuição da necessidade de beta-2 agonista11 inalatório.
- Propriedades farmacocinéticas
A ciclesonida está presente no propelente HFA-134a e etanol como uma solução aerossol, demonstrando uma relação linear entre diferentes doses, força do jato e exposição sistêmica.
ABSORÇÃO:
Estudos com a administração oral e intravenosa da ciclesonida, marcada radioativamente, demonstraram uma absorção oral incompleta (24.5%). A biodisponibilidade oral tanto da ciclesonida quanto do metabólito2 ativo é irrelevante (<0.5% para ciclesonida, <1% para o metabólito2).
Com base em um estudo com gama-cintilografia12, a deposição pulmonar em sujeitos saudáveis é de 52%. De acordo com este resultado, a biodisponibilidade sistêmica do metabólito2 ativo é maior que 50% usando a ciclesonida com o inalador dosimetrado. Como a biodisponibilidade oral para o metabólito2 ativo é menor que 1%, a parte ingerida da ciclesonida inalada não contribui para a absorção sistêmica.
DISTRIBUIÇÃO:
Após administração intravenosa em indivíduos saudáveis, a fase inicial de distribuição para ciclesonida foi rápida e consistente com sua alta lipofilia lipofilicidade. O volume médio de distribuição é de 2.9 l/kg. O clearance sérico total da ciclesonida é alto (média de 2.0 l/h/kg), indicando uma alta metabolização hepática13. A porcentagem de ligação de ciclesonida às proteínas14 plasmáticas é de 99% e, do metabólito2 ativo, de 98-99%, indicando uma ligação quase completa da ciclesonida circulante/metabólito2 ativo às proteínas14 plasmáticas. Somente a fração livre de uma droga na circulação15 sistêmica está disponível para um efeito farmacodinâmico adicional, o que explica o baixo
potencial da ciclesonida para supressão do eixo hipotálamo16-hipófise17-adrenal.
Estudos de distribuição quantitativa tecidual em ratos demonstraram uma notável afinidade de ciclesonida marcada radioativamente ao pulmão18. Maior parte dessa radioatividade pode ser atribuída ao metabólito2 biologicamente ativo e ao seu éster lipofílico de ácido graxo conjugado.
METABOLISMO19:
A ciclesonida é primariamente hidrolisada em seu metabólito2 biologicamente ativo pelas enzimas esterases nos pulmões1. A investigação da enzimologia do metabolismo19 adicional pelos microssomas do fígado20 humano demonstrou que este composto é metabolizado principalmente em metabólitos21 inativos hidroxilados pela catálise no CYP3A4. Além disso, foi detectado o éster lipofílico de ácido graxo conjugado reversível do metabólito2 ativo no pulmão18.
EXCREÇÃO:
Ciclesonida é predominantemente excretada nas fezes (67%), após administração oral e intravenosa, indicando que a excreção biliar é a maior via de eliminação.
- CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS EM PACIENTES:
PACIENTES ASMÁTICOS:
A ciclesonida não demonstrou alterações farmacocinéticas em pacientes com asma10 leve, quando comparada a indivíduos saudáveis.
INSUFICIÊNCIA RENAL22 OU HEPÁTICA13 E IDOSOS:
De acordo com as características farmacocinéticas do produto, a idade não tem impacto sobre a exposição sistêmica do metabólito2 ativo.
A redução da função hepática13 pode afetar a eliminação de corticoesteróides. Em um estudo incluindo pacientes com insuficiência hepática23 sofrendo de cirrose24 hepática13, foi observada uma maior exposição sistêmica ao metabólito2 ativo.
Em virtude da ausência de eliminação renal25 do metabólito2 ativo, não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal22.
CRIANÇAS:
Em dois estudos de segurança e eficácia conduzidos em pacientes asmáticos de 4 a 11 anos de idade, foram obtidas 53 amostras de soro26 para análises farmacocinéticas. Os parâmetros farmacocinéticos do metabólito2 ativo (M1; des-ciclesonida) foram similares entre crianças e adultos.
Dados pré-clínicos de segurança
O propelente HFA-134a (Norflurano) demonstrou não ter efeito tóxico sob elevadas concentrações de vapor. As concentrações testadas em uma ampla variedade de espécies animais expostos por um período de 2 anos, foram bastante superiores àquelas experimentadas pelos pacientes.
Em estudos de toxicidade27 reprodutiva em animais, os glicocorticosteróides têm demonstrado induzir à malformações28 (fenda palatina, malformações28 ósseas). Entretanto, estes resultados em animais não parecem ser relevantes para as doses recomendadas para seres humanos.
Os dados pré-clínicos com ciclesonida não revelam risco especial para seres humanos, com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade27 de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico.
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