CARACTERÍSTICAS CLORTALIL

A clortalidona, substância ativa de Clortalil®, é um diurético¹ do grupo dos benzotiadiazínicos (tiazidas) com ação prolongada.A tiazida e diuréticos² semelhantes à tiazida agem principalmente na porção proximal³ do túbulo contorcido distal⁴, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o co- transporte de Na+ e Cl - ) e promovendo reabsorção de Ca++ (mecanismo des conhecido) .
O aumento de liberação de Na+ e água para o túbulo coletor cortical e/ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K+ e H+. Em indivíduos com função renal⁵ normal, a diurese⁶ é induzida após a administração de 12,5 mg de clortalidona. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloro e o aumento menos pronunciado de potássio urinário são dose-dependentes e ambos ocorrem em pacientes normais e edemaciados⁷.
O efeito diurético¹ inicia-se após 2 a 3 horas, atinge o máximo após 4 a 24 horas e pode persistir por 2 a 3 dias. Inicialmente, a diurese⁶ induzida por tiazídicos conduz à diminuição do volume plasmático, do débito cardíaco⁸ e da pressão arterial⁹ sistêmica.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. Em indivíduos hipertensos, a clortalidona reduz levemente a pressão arterial⁹. Na administração contínua, o efeito hipotensor se mantém, provavelmente em função da redução da resistência periférica¹⁰;
o débito cardíaco⁸ retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático permanece um pouco reduzido e a atividade da renina plasmática pode ser elevada. Na administração crônica, o efeito anti-hipertensivo da clortalidona é dose-dependente entre 12,5 e 50 mg/dia.
Aumentos de dose acima de 50 mg aumentam as complicações metabólicas e raramente apresentam benefícios terapêuticos.
Como ocorre com outros diuréticos², quando a clortalidona é administrada em monoterapia, o controle da pressão arterial⁹ é atingido em cerca de metade dos pacientes com hipertensão¹¹ de leve a moderada. Em geral, os idosos e os negros respondem bem a diuréticos² administrados como terapia primária.
Estudos clínicos randomizados realizados em pacientes idosos demonstram que o tratamento da hipertensão¹¹ ou predominantemente da hipertensão¹¹ sistólica, em pacientes em idade mais avançada, com baixas doses de diuréticos² tiazídicos, inclusive clortalidona, reduz os acidentes cerebrovasculares (derrames), a morbidade¹² e a mortalidade¹³ cardiovascular coronariana e total. O tratamento combinado com outros anti-hipertensivos potencializa o efeito de redução da pressão arterial⁹.
Em grande proporção de pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia, consegue-se uma diminuição adicional da pressão arterial⁹. Em virtude de diuréticos² tiazídicos, inclusive da clortalidona, reduzirem a excreção de Ca++, estes têm sido utilizados para prevenir a formação recorrente de cálculo¹⁴ renal⁵ de oxalato de cálcio. Os diuréticos² tiazídicos têm demonstrado ser benéficos no diabetes insipidus¹⁵ nefrogênico. O mecanismo de ação não está elucidado.
Farmacocinética:
Absorção e concentração plasmática: a biodisponibilidade de uma dose oral de 50 mg de clortalidona é de aproximadamente 64% e picos de concentração sangüínea são obtidos após 8 a 12 horas. Para doses de 25 e 50 mg, os valores médios de Cmáx são 1,5 mcg/ml (4,4 mcmol/l) e 3,2 mcg/ml (9,4 mcmol/l), respectivamente. Para doses de até 100 mg há um aumento proporcional da AUC¹⁶.
Em doses diárias repetidas de 50 mg, concentrações sangüíneas de steady-state (estado de equilíbrio) de 7,2 mcg/ml (21,2 mcmol/l), medidas no fim do intervalo de dose de 24 horas, são atingidas após 1 a 2 semanas.
Distribuição: no sangue¹⁷, somente uma pequena fração de clortalidona está livre, em função de extensivo acúmulo nos eritrócitos¹⁸ e ligação às proteínas¹⁹ plasmáticas. Pelo elevado grau de ligação de grande afinidade à anidrase carbônica dos eritrócitos¹⁸, durante o tratamento com doses de 50 mg, somente 1,4% da quantidade total de clortalidona no sangue¹⁷ total foi encontrada no plasma²⁰ no " steady-state"  (estado de equilíbrio), in vitro, a ligação da clortalidona às proteínas¹⁹ plasmáticas é de cerca de 76%, e a principal
proteína de ligação é a albumina²¹. A clortalidona atravessa a barreira placentária e passa para o leite materno. Em mães tratadas com doses diárias de 50 mg de clortalidona antes e depois do parto, os níveis de clortalidona no sangue fetal²² total são cerca de 15% daqueles encontrados no sangue¹⁷ materno. As concentrações de clortalidona no líquido amniótico²³ e no leite materno correspondem a aproximadamente 4% do nível sangüíneo materno.
Metabolismo²⁴: o metabolismo²⁴ e a excreção na bile²⁵ constituem vias de eliminação menos importantes. Em 120 horas, cerca de 70% da dose administrada é excretada na urina²⁶ e nas fezes, principalmente na forma inalterada.
Eliminação: a clortalidona é eliminada do sangue¹⁷ total e do plasma²⁰ com uma meia-vida de eliminação média de 50 horas. A meia-vida de eliminação não se altera após administração crônica. A maior parte da clortalidona absorvida é excretada pelos rins²⁷, com um clearance (depuração) plasmático renal⁵ médio de 60 ml/min.
Grupo de pacientes especiais: a disfunção renal⁵ não altera a farmacocinética da clortalidona, sendo mais provável que a afinidade do fármaco²⁸ pela anidrase carbônica dos eritrócitos¹⁸ seja o fator limitante na taxa de eliminação do fármaco²⁸ do sangue¹⁷ ou do plasma²⁰.
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes²⁹ com função renal⁵ prejudicada. Em pacientes idosos, a eliminação é mais lenta do que em adultos jovens sadios, embora a absorção seja a mesma. Portanto, indica-se controle médico rigoroso quando pacientes de idade avançada são tratados com clortalidona.
Experiência pré-clínica  os testes para indução mutagênica em bactérias ou em células³⁰ de mamíferos cultivadas foram negativos.
Para altas doses citotóxicas, aberrações cromossômicas foram induzidas em cultura de células³⁰ de ovário³¹ de hamster chinês. No entanto, testes para a capacidade de induzir reconstituição no DNA em hepatócitos de rato ou em micronúcleos de medula óssea³² de rato ou fígado³³ de rato não revelaram qualquer evidência de indução de lesão³⁴ cromossômica. Portanto, os resultados dos ensaios em células³⁰ de ovário³¹ de hamster, demonstraram que tais danos são considerados originar-se mais da citotoxicidade que da genotoxicidade. Conclui-se que a clortalidona não apresenta risco de mutagenicidade aos seres humanos. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com a clortalidona. Estudos de teratogenicidade em ratos e coelhos não revelaram qualquer potencial teratogênico³⁵.