REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AVASTIN

Atualizado em 28/05/2016


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3. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus2 fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer1: results of a randomized phase II trial. JCO 2005;23(16):3697-3705.

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12. Board RE, et al. Anti-angiogenic therapy in the treatment of advanced renal4 cell cancer1. Cancer1 Treatment Reviews

2007, 33: 1-8.

3. INDICAÇÕES

Câncer1 colorretal metastático (CCRm)

Avastin®, em combinação com quimioterapia6 à base de fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma5 metastático do cólon7 ou do reto8.

Câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10 localmente avançado, metastático ou recorrente

Avastin®, em combinação com quimioterapia6 à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10, não escamoso11, irresecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.

Câncer1 de mama12 metastático ou localmente recorrente (CMM)

Avastin®, em combinação com quimioterapia6 à base de taxanos, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer1 de mama12 localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia6.

Câncer1 de células10 renais metastático e/ou avançado (mRCC)

Avastin®, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer1 de células10 renais avançado e/ou metastático.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Avastin® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto, a produtos de células10 de ovário13 de hamster chinês ou a outros anticorpos14 recombinantes humanos ou humanizados.

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Condições de conservação

Avastin® não contém nenhum conservante antimicrobiano; portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade15 da solução preparada.

A estabilidade química e física durante o uso foi demonstrada durante 48 horas em temperaturas de 2 a 30 ºC em solução de cloreto de sódio 0,9%. Do ponto de vista microbiológico16, o produto deve ser usado imediatamente. Se não usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve ultrapassar 24 horas, em temperatura de 2 a 8 ºC, a menos que a diluição tenha sido feita em condições assépticas controladas e validadas.

NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.

Preparação e administração da solução de infusão

Avastin® deve ser preparado por profissional da saúde17, empregando técnica asséptica.

Retire a quantidade necessária de bevacizumabe e dilua em um volume necessário para administração com solução de cloreto de sódio a 0,9% (soro18 fisiológico19). A faixa de concentração da solução de bevacizumabe final deve ser mantida entre 1,4 e 16,5 mg/mL.

Despreze qualquer quantidade deixada no frasco-ampola, pois este medicamento não contém conservantes. Medicamentos para infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e à descoloração antes da administração.

Não foi observada nenhuma incompatibilidade entre Avastin® e bolsas de cloreto de polivinila ou poliolefina. Foi observado perfil de degradação dependente de concentração de Avastin® quando diluído com soluções de dextrose20 (5%).

Infusões de Avastin® não devem ser administradas ou misturadas com soluções de dextrose20 ou glicose21.

Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente, para verificar a presença de partículas e alterações de coloração do líquido, antes da administração.

Descarte

Como o produto não contém conservantes, todo o restante não usado do frasco de Avastin® deve ser descartado.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com prazo de validade vencido

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser desprezados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Descarte conforme orientações disponíveis no sistema de coleta local.

Manuseio

Precauções devem ser tomadas no manuseio de Avastin®.

Não administrar em injeção22 intravenosa direta ou em bolus2.

A dose inicial de Avastin® deve ser administrada em 90 minutos, por infusão intravenosa. Se a primeira infusão for bem tolerada, a segunda infusão pode ser administrada durante 60 minutos.

Se a infusão em 60 minutos for bem tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas em 30 minutos.

A redução da dose de Avastin® devido à presença de eventos adversos não é recomendada. Se indicado, Avastin® deve ser suspenso ou temporariamente interrompido (vide item Advertências).

Atenção

A velocidade de infusão recomendada não deve ser excedida.

Vias de administração

Avastin® é de uso exclusivamente injetável e deve ser administrado por via parenteral (intravenosa).

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não use este medicamento após a data de validade indicada na embalagem.

Pode ser prejudicial à saúde17.

6. POSOLOGIA

Dosagem padrão

Câncer1 colorretal metastático (CCRm)

A dose recomendada de Avastin® em terapia de primeira linha é de 5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 14 dias, por infusão intravenosa, ou 7,5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 21 dias, por infusão intravenosa. A dose recomendada em terapia de segunda linha é 10 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 14 dias, ou 15 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 21 dias.

Câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10 localmente avançado, metastático ou recorrente

Avastin® é administrado em combinação com quimioterapia6 à base de platina em até seis ciclos de tratamento, seguidos de Avastin® em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de Avastin®, quando usado em associação com quimioterapia6 à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

A dose recomendada de Avastin®, quando usado em associação com quimioterapia6 à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Câncer1 de mama12 metastático ou localmente recorrente (CMM)

A dose recomendada de Avastin® é de 10 mg/kg de peso, administrada a cada duas semanas, ou 15 mg/kg de peso, administrada a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Câncer1 de células10 renais metastático e/ou avançado (mRCC)

A dose recomendada de Avastin® é de 10 mg/kg de peso, administrada a cada duas semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Avastin® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Instruções de dosagens especiais

Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia de Avastin® em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Insuficiência renal23 e hepática24: a segurança e a eficácia de Avastin® não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal23 ou hepática24.

Idosos: não há recomendações especiais de doses para idosos.

7. ADVERTÊNCIAS

Perfurações gastrintestinais

Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal, quando tratados com Avastin® (vide item Reações adversas a medicamentos). Avastin® deve ser suspenso permanentemente em pacientes que desenvolverem perfuração gastrintestinal.

Fístula25 (vide item Reações adversas a medicamentos)

Os pacientes podem ter um risco aumentado para o desenvolvimento de fístula25 quando tratados com Avastin®.

O tratamento com Avastin® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com fístula25 traqueoesofágica ou qualquer fístula25 grau 4. A informação disponível ainda é limitada quanto ao uso contínuo de Avastin® em pacientes com outros tipos de fístulas26. Em casos de fístula25 interna não gastrintestinal, a descontinuação de Avastin® deve ser considerada.

Hemorragia27 (vide item Reações adversas a medicamentos)

Pacientes tratados com Avastin® apresentam risco aumentado de hemorragia27, especialmente hemorragias28 associadas ao tumor29. Avastin® deve ser suspenso definitivamente em pacientes que apresentarem sangramento graus 3 ou 4 durante o tratamento com Avastin®.

Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais30 ou sintomas31, pacientes com metástases32 no SNC33 não tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com Avastin®. Portanto, o risco de hemorragia27 no SNC33 em tais pacientes não foi avaliado prospectivamente em estudos clínicos randomizados. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais30 e sintomas31 de sangramento no SNC33, e o tratamento com Avastin® deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano.

Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de Avastin® em pacientes com diátese hemorrágica34 congênita35, coagulopatia adquirida ou que receberam dose plena de anticoagulantes36 para tratamento de tromboembolismo37 antes do início do tratamento com

Avastin®, visto pacientes com tais condições terem sido excluídos dos estudos clínicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com Avastin® nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose38 venosa enquanto tratados com Avastin® não parecem apresentar incidência39 aumentada de sangramento grau 3 ou maior quando tratados com dose plena de varfarina e Avastin® concomitantemente.

Hemorragia27 pulmonar/hemoptise40

Pacientes com câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10 tratados com Avastin® podem ter risco de apresentar hemorragia27 pulmonar/hemoptise40 grave e, em alguns casos, fatal. Pacientes com hemorragia27 pulmonar/hemoptise40 recente (> ½ colher de chá de sangue41) não devem ser tratados com Avastin®.

Hipertensão42

Foi observada incidência39 aumentada de hipertensão42 em pacientes tratados com Avastin®. Dados de segurança clínica sugerem que a incidência39 de hipertensão42 é provavelmente dose dependente. Hipertensão42 preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com Avastin®. Não existem informações sobre o efeito de Avastin® em pacientes com hipertensão42 não controlada quando do início do tratamento com Avastin®. O monitoramento da pressão arterial43 é recomendável durante o tratamento com Avastin® (vide item Reações adversas a medicamentos).

Na maioria dos casos, a hipertensão42 foi adequadamente controlada com terapia antihipertensiva padrão para a situação individual do paciente afetado. Avastin® deve ser permanentemente interrompido se a hipertensão42 não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva44 (vide item Reações adversas a medicamentos).

Síndrome45 da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR)

Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin® que tenham desenvolvido sinais30 e sintomas31 que são consistentes com a Síndrome45 da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR), um raro distúrbio neurológico, o qual pode apresentar os seguintes sinais30 e sintomas31, dentre outros: convulsões, cefaleia46, alteração do nível de consciência, distúrbio visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão42 associada. Um diagnóstico47 de SLPR requer confirmação por imagem cerebral. Em pacientes que desenvolvem SLPR, o tratamento de sintomas31 específicos, incluindo controle de hipertensão42, é recomendado juntamente com a descontinuação de Avastin®. A segurança da retomada do tratamento com Avastin® em pacientes que anteriormente tenham apresentado SLPR não é conhecida (vide item Experiência pós-comercialização).

Tromboembolismo37 arterial

Em estudos clínicos, a incidência39 de tromboembolismo37 arterial, incluindo acidente vascular cerebral48, ataque isquêmico49 transitório (AIT) e infarto50 agudo51 do miocárdio52 (IAM), foi maior em pacientes que receberam Avastin® em combinação com quimioterapia6, quando comparados aos pacientes que receberam apenas quimioterapia6.

Avastin® deve ser definitivamente interrompido em pacientes que desenvolverem eventos tromboembólicos arteriais.

Pacientes que recebem Avastin® mais quimioterapia6, com histórico de tromboembolismo37 arterial ou idade acima de 65 anos, apresentam risco aumentado de desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais durante o tratamento com Avastin®. Recomenda-se cautela ao tratar tais pacientes com Avastin®.

Tromboembolismo37 venoso (vide item Reações adversas a medicamentos)

Pacientes sob tratamento com Avastin® podem estar sob risco de desenvolver eventos tromboembólicos venosos, incluindo embolia53 pulmonar. Avastin® deve ser descontinuado em pacientes com embolia53 pulmonar com risco de morte (grau 4). Pacientes com grau ≤ 3 necessitam de monitoramento rigoroso.

Insuficiência cardíaca congestiva54 (vide item Reações adversas a medicamentos)

Eventos consistentes com insuficiência cardíaca congestiva54 (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os achados variaram de declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda a insuficiência cardíaca congestiva54 sintomática55, exigindo tratamento ou hospitalização.

A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer1 de mama12 metastático e tinha recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia56 prévia na parede do hemitórax57 esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do coração58 ou terapia concomitante cardiotóxica.

Deve-se ter cautela ao tratar, com Avastin®, pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, tais como doença arterial coronariana preexistente ou insuficiência cardíaca congestiva54.

Neutropenia59

Índices aumentados de neutropenia59 grave, neutropenia59 febril ou infecção60 com neutropenia59 grave (incluindo alguns óbitos) foram observados em pacientes tratados com alguns regimes mielotóxicos de quimioterapia6 associados a Avastin®, em comparação a quimioterapia6 sem adição de Avastin®.

Cicatrização

Avastin® pode afetar de forma adversa o processo de cicatrização. O tratamento com Avastin® não deve ser iniciado durante um prazo de, no mínimo, 28 dias depois de cirurgia de grande porte ou até que a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. Em pacientes com complicações na cicatrização de feridas durante o tratamento com Avastin®, este deve ser suspenso até que a ferida esteja completamente cicatrizada. O tratamento com Avastin® deve ser suspenso antes de cirurgia eletiva61 (vide item Reações adversas a medicamentos).

Proteinúria62 (vide item Reações adversas a medicamentos)

Em estudos clínicos, a incidência39 de proteinúria62 foi maior em pacientes que receberam Avastin® em combinação com quimioterapia6, quando em comparação com aqueles que receberam apenas quimioterapia6. Proteinúria62 grau 4 (síndrome nefrótica63) foi incomum em pacientes em tratamento com Avastin®. Em caso de proteinúria62 grau 4, o tratamento com Avastin® deve ser permanentemente descontinuado.

Reações de hipersensibilidade e à infusão

Os pacientes podem ter um risco de desenvolver reações à infusão e de hipersensibilidade. Por isso, o paciente precisa ser observado cuidadosamente durante e após a administração de bevacizumabe, como esperado para qualquer infusão de um anticorpo64 monoclonal humanizado em uso terapêutico. Caso alguma reação ocorra, a infusão deve ser interrompida, e medidas clínicas apropriadas devem ser aplicadas. A pré-medicação sistêmica não se justifica.

Gestação e lactação65

Categoria de risco na gravidez66: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Foi demonstrado que a angiogênese67 é muito importante para o desenvolvimento fetal. A inibição da angiogênese67 com a administração de Avastin® pode causar resultado adverso na gravidez66.

Não houve nenhum estudo adequado e bem controlado em gestantes (vide item Dados de segurança pré-clínicos). Sabe-se que IgGs cruzam a barreira placentária e Avastin® pode inibir a angiogênese67 no feto68. Portanto, Avastin® não deve ser usado durante a gravidez66. Em mulheres com potencial para engravidar, medidas contraceptivas adequadas são recomendadas durante o tratamento com Avastin®. Com base em considerações farmacocinéticas, as medidas contraceptivas são recomendadas durante, pelo menos, seis meses depois da última dose de Avastin®.

Não se sabe se o bevacizumabe é excretado no leite humano. Como a IgG materna é excretada no leite, Avastin® pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento do lactente69. Portanto, as mulheres devem ser orientadas a interromper o aleitamento materno70 durante o tratamento e a não amamentar durante, pelo menos, seis meses depois da última dose de Avastin®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres durante a lactação65.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com Avastin® resulte em aumento dos eventos adversos que possam levar ao comprometimento da capacidade de dirigir ou operar máquinas ou prejudicar a capacidade mental.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Idosos

Vide item Advertências.

Crianças e adolescentes

A eficácia e a segurança de Avastin® em pacientes pediátricos e adolescentes não estão estabelecidas.

Pacientes com insuficiência hepática71 ou renal4

A eficácia e a segurança de Avastin® em pacientes com insuficiência hepática71 ou renal4 não foram estudadas.

9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeito de agentes antineoplásicos na farmacocinética de bevacizumabe

Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes de quimioterapia6 coadministrada a Avastin®, com base nos resultados de uma análise de farmacocinética populacional. Também não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significativas na depuração de bevacizumabe em pacientes que receberam Avastin® em monoterapia, quando em comparação com pacientes que receberam Avastin® em combinação com alfainterferona 2a ou outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina/gencitabina).

Efeito de bevacizumabe na farmacocinética de outros agentes antineoplásicos

Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que o efeito de bevacizumabe não alterou de maneira significativa a farmacocinética de irinotecano e de seu metabólito72 ativo SN38 (estudo AVF3135g), da capecitabina e seus metabólitos73 (estudo NP18587), da oxaliplatina, determinado pela mensuração da platina livre e total (estudo NP18587), alfainterferona 2a (estudo BO17705) e da cisplatina (estudo BO17704).

A elevada variabilidade interpacientes e o tamanho limitado da amostra do estudo BO17704 não permitem uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.

Combinação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe

Em dois estudos clínicos de carcinoma5 de células10 renais, foi relatada anemia hemolítica74 microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas) em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia75 e trombocitopenia76. Adicionalmente, hipertensão42 (incluindo crise hipertensiva), creatinina77 elevada e sintomas31 neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe (vide item Advertências).

Radioterapia56

A segurança e a eficácia de administração concomitante de radioterapia56 e Avastin® não foram estabelecidas.

10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Experiência de estudos clínicos

O perfil de segurança foi estudado em pacientes com vários tipos de câncer1 tratados com Avastin®, predominantemente em combinação com quimioterapia6. O perfil de segurança da população clínica de mais de 3.500 pacientes é apresentado neste item.

Os eventos adversos mais graves foram:

• perfurações gastrintestinais (vide item Advertências);

• hemorragia27, incluindo hemorragia27 pulmonar/hemoptise40, que é mais comum em pacientes com câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10 (vide item Advertências);

• tromboembolismo37 arterial (vide item Advertências).

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão42 e proteinúria62 durante o tratamento com Avastin® provavelmente dependem da dose. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos nos pacientes que receberam Avastin® foram hipertensão42, fadiga78 ou astenia79, diarreia80 e dor abdominal.

A Tabela 9 apresenta as reações adversas associadas com o uso de Avastin® em combinação com diferentes regimes de quimioterapia6 em múltiplas indicações. Essas reações ocorreram com pelo menos 2% de diferença, quando comparadas ao braço controle (reações graus 3 - 5 do NCI-CTC – National Cancer1 Institute – Common Toxicity Criteria), ou com ao menos uma diferença de 10%, quando comparada ao braço controle (reações graus 1 - 5 NCI-CTC) em ao menos um dos estudos clínicos principais. Essas reações adversas estão nas seguintes categorias: muito comum (≥ 10%) e comum (≥ 1% – <10%). A reação adversa é adicionada à categoria apropriada na tabela abaixo de acordo com a maior incidência39 observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Algumas reações adversas são geralmente observadas com quimioterapia6 (por exemplo, síndrome45 de eritrodisestesia palmoplantar com capecitabina e neuropatia81 sensorial periférica com paclitaxel ou oxaliplatina). Entretanto, uma exacerbação pela terapia com Avastin® não pode ser excluída.

Tabela 9. Reações adversas comuns e muito comuns

As seguintes reações adversas, relatadas usando NCI-CTC (critério comum de toxicidade82) para avaliação de toxicidade82, foram observadas em pacientes tratados com Avastin®:

Perfuração gastrintestinal (vide item Advertências)

Avastin® tem sido associado a casos graves de perfuração gastrintestinal.

Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com incidência39 de menos de 1% em pacientes com câncer1 de mama12 metastático e de pulmão9 de não pequenas células10 não escamoso11 e de até 2% em pacientes com câncer1 colorretal metastático ou de células10 renais metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos sérios de perfuração gastrintestinal, o qual representa entre 0,2% - 1% de todos os pacientes tratados com Avastin®.

A apresentação desses eventos variou em tipo e gravidade, desde presença de ar livre observado em radiografia simples de abdome83, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso84 abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma

inflamação85 intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose86 tumoral, diverticulite87 ou colite88 associada à quimioterapia6. Uma associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e Avastin® não foi estabelecida.

Fístulas26 (vide item Advertências)

Avastin® foi associado com casos graves de fístula25, incluindo eventos que resultaram em óbito89.

Em estudos clínicos com Avastin®, fístulas26 gastrintestinais foram relatadas com incidência39 de até 2% em pacientes com câncer1 colorretal metastático, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer1. Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula25 que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (broncopleural, urogenital90 e biliar) foram observados em várias indicações. Fístulas26 também foram observadas na experiência pós-comercialização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos, durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamento com Avastin®, e a maioria deles ocorreu dentro dos primeiros seis meses de terapia.

Hemorragia27

Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência39 total de eventos hemorrágicos91 graus 3 - 5 NCI-CTC variou de 0,4% a 5% em pacientes tratados com Avastin®, comparada com 0 a 2,9% dos pacientes no grupo controle de quimioterapia6.

Os eventos hemorrágicos91 observados nos estudos clínicos com Avastin® foram predominantemente hemorragia27 associada ao tumor29 (veja a seguir) e hemorragia27 mucocutânea mínima, como epistaxe92.

 – Hemorragia27 associada ao tumor29

Casos de hemorragia27 pulmonar/hemoptise40 grave ou maciça foram observados principalmente em estudos realizados em pacientes com câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa93, tratamento com medicamentos antirreumáticos/anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes36, radioterapia56 prévia, terapêutica94 com Avastin®, antecedentes de aterosclerose95, localização central do tumor29 e cavitação96 do tumor29 antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de forma estatisticamente significativa com hemorragia27 foram a terapia com Avastin® e a histologia escamosa93. Pacientes com câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10 com histologia escamosa93 ou mista com predominância de histologia escamosa93 foram excluídos dos estudos subsequentes, embora pacientes com histologia do tumor29 desconhecida tenham sido incluídos.

Nos pacientes com câncer1 de pulmão9 de não pequenas células10, excluindo histologia com predomínio escamosa93, eventos de todos os graus foram observados com frequência de até 9%, quando tratados com Avastin® mais quimioterapia6, em comparação com 5% dos pacientes tratados só com quimioterapia6. Os eventos de graus 3 - 5 foram observados em até 2,3% dos pacientes tratados com Avastin® mais quimioterapia6, em comparação com < 1% em pacientes tratados só com quimioterapia6. Hemorragia27 pulmonar/hemoptise40 maior ou maciça pode ocorrer repentinamente, e em até dois terços dos casos de hemorragias28 pulmonares graves resultaram em evento fatal.

Hemorragias28 gastrintestinais, incluindo hemorragia27 retal e melena97, foram observadas em pacientes com câncer1 colorretal e foram avaliadas como hemorragias28 associadas ao tumor29.

A incidência39 de sangramento de sistema nervoso central98 em pacientes com metástases32 de SNC33 não tratadas que recebiam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos randomizados. Em uma análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes, de um total de 91 (3,3%) com metástases32 cerebrais apresentaram sangramento de SNC33 (todos grau 4) quando tratados com bevacizumabe, em comparação com um caso (grau 5) entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos ao bevacizumabe. Em dois estudos em andamento incluindo pacientes com metástases32 cerebrais tratadas, foi relatado um caso de sangramento de SNC33 grau 2 entre os 83 pacientes tratados com bevacizumabe (1,2%) no momento da análise preliminar de segurança.

Em todos os estudos clínicos de Avastin®, foi observada hemorragia27 mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com Avastin®. Foi relatada, mais comumente, epistaxe92 grau 1 NCI-CTC com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com Avastin®.

Dados de segurança clínica sugerem que a incidência39 de pequenas hemorragias28 mucocutâneas (por exemplo, epistaxe92) possa ser dose dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia27 mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal99.

Hipertensão42 (vide item Advertências)

Foi observada incidência39 aumentada de até 34% de hipertensão42 (todos os graus) em pacientes tratados com Avastin®, em comparação com até 14% no braço comparativo. Nos estudos clínicos de todas as indicações, a incidência39 global de hipertensão42 graus 3 e 4 NCI-CTC em pacientes que recebiam Avastin® variou de 0,4% a 17,9%. Hipertensão42 grau 4 (crise hipertensiva) ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia6 isolada.

Geralmente a hipertensão42 foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima100 conversora da angiotensina, diuréticos101 e bloqueadores do canal de cálcio. Raramente resultou em descontinuação do tratamento com Avastin® ou internação.

Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva44 foram relatados, alguns dos quais foram fatais (vide item Advertências). O risco de hipertensão42 associada a Avastin® não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.

Tromboembolismo37

 – Tromboembolismo37 arterial

Uma incidência39 aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com Avastin®, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto do miocárdio102, ataques isquêmicos transitórios e outros eventos tromboembólicos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência39 global variou em até 3,8% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com até 1,7% nos braços de controle da quimioterapia6. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam Avastin® em combinação com quimioterapia6, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia6.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,3% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto do miocárdio102 em 1,4% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com 0,7% dos pacientes observados no grupo controle.

No estudo clínico AVF2192g, foram incluídos pacientes com câncer1 colorretal metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano. Nesse estudo, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com 5,8% (6/104) no grupo controle que recebeu quimioterapia6.

 – Tromboembolismo37 venoso (vide item Advertências)

Em estudos clínicos, a incidência39 global de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com Avastin® em comparação com 3,2% a 15,6% nos braços controle que receberam quimioterapia6. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda103 e embolismo104 pulmonar. Eventos tromboembólicos venosos graus 3 - 5 foram relatados em até 7,8% dos pacientes tratados com quimioterapia6 mais bevacizumabe em comparação com até 4,9% em pacientes que receberam apenas quimioterapia6. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência105 se receberem Avastin® em combinação com quimioterapia6 em comparação com quimioterapia6 isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva54

Em estudos clínicos com Avastin®, insuficiência cardíaca congestiva54 (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer1 de mama12 metastático. Em quatro estudos clínicos fase III, em pacientes com câncer1 de mama12 metastático, insuficiência cardíaca congestiva54 grau 3 ou maior reportada em pacientes tratados com Avastin® em combinação com quimioterapia6 foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle. A maioria dos pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva54 durante os estudos clínicos em câncer1 de mama12 metastático apresentou melhora dos sintomas31 e/ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.

Na maioria dos estudos clínicos com Avastin®, pacientes com ICC Grau II-IV (NYHA) preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e/ou a irradiação da parede torácica106 podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC (vide item Advertências).

Cicatrização de feridas (vide item Advertências)

Como Avastin® pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Avastin® foram excluídos da participação nos estudos de fase III.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer1 colorretal metastático, não houve um risco aumentado de hemorragia27 pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas observadas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 - 60 dias antes do início da terapia com Avastin®. Foi observado aumento na incidência39 de hemorragia27 pósoperatória ou complicações na cicatrização de feridas ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Avastin® na época da cirurgia. A incidência39 variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

Nos estudos de câncer1 de mama12 metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização de feridas graus 3 - 5 foram observadas em até 1,1% das pacientes que recebiam Avastin®, em comparação com até 0,9% das pacientes dos braços de controle.

Proteinúria62 (vide item Advertências)

Em estudos clínicos, proteinúria62 foi relatada na faixa de 0,7% a 38% dos pacientes que recebiam Avastin®. A proteinúria62 variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria62 até síndrome nefrótica63. Proteinúria62 grau 3 foi relatada em menos de 3% dos pacientes tratados por câncer1 colorretal e em até 7% dos pacientes tratados por câncer1 de células10 renais avançado e/ou metastático. Proteinúria62 grau 4 (síndrome nefrótica63) foi observada em até 1,4% dos pacientes tratados. A proteinúria62 observada nos estudos clínicos com Avastin® não foi associada à disfunção renal4 e raramente exigiu interrupção permanente do tratamento com Avastin®.

Os pacientes com histórico de hipertensão42 podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria62 quando tratados com Avastin®. Existem evidências que sugerem que proteinúria62 grau 1 pode estar relacionada à dose de Avastin®. Recomenda-se efetuar um exame de proteinúria62 antes do início da terapia com Avastin®. Na maioria dos estudos clínicos, níveis proteicos na urina107 ≥ 2 g/24 h levaram à interrupção de Avastin® até a recuperação dos níveis para < 2 g/24 h.

Reações de hipersensibilidade e à infusão

Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas108 e tipo anafilactoides foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com Avastin® em combinação com quimioterapia6 que apenas com quimioterapia6. A incidência39 dessas reações, em alguns estudos clínicos de Avastin®, é comum (de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).

Pacientes idosos

Em estudos clínicos randomizados, a idade > 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto do miocárdio102, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com Avastin® (vide itens Advertências e Reações adversas a medicamentos). Outras reações com maior freqüência em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia109 e trombocitopenia76 graus 3 - 4, neutropenia59, diarreia80, náusea110, cefaleia46 e fadiga78 em todos os graus.

Não se observou aumento na incidência39 de outros eventos relacionados a Avastin®, incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, hipertensão42, proteinúria62, insuficiência cardíaca congestiva54 e hemorragia27 em pacientes idosos (> 65 anos) que recebiam Avastin® em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com Avastin®.

Alterações laboratoriais

Neutropenia59, leucopenia109 e presença de proteinúria62 podem estar associadas ao tratamento com Avastin®.

De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais graus 3 e 4 foram observadas com incidência39 aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com Avastin® em comparação com aqueles nos grupos controle: hiperglicemia111, hemoglobina112 diminuída, hipocalemia113, hiponatremia114, contagem diminuída de células brancas do sangue115, tempo aumentado da protrombina116 e razão normalizada.

Experiência pós-comercialização

Tabela 10. Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

11. SUPERDOSE

A maior dose testada no ser humano (20 mg/kg de peso corpóreo, intravenosa, a cada duas semanas) foi associada com enxaqueca117 intensa em vários pacientes.

12. ARMAZENAGEM

Antes de aberto, Avastin® deve ser mantido em refrigerador, em temperatura de 2 a 8 ºC. O frasco deve ser mantido dentro da embalagem externa original para proteger da luz, até o momento de ser utilizado.

NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.

Estabilidade

A data de fabricação e o prazo de validade de Avastin® estão impressos na embalagem externa do produto. Não use nenhum medicamento fora do prazo de validade. Pode ser prejudicial à saúde17.


MS – 1.0100.0637

Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira – CRF-RJ nº 4288


Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia, Suíça, por Genentech Inc, South San Francisco, CA, EUA ou Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia

Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Importado e distribuído no Brasil por:

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Complementos

1 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
2 Bolus: Uma quantidade extra de insulina usada para reduzir um aumento inesperado da glicemia, freqüentemente relacionada a uma refeição rápida.
3 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
4 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
5 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
6 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.

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7 Cólon:

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8 Reto: Segmento distal do INTESTINO GROSSO, entre o COLO SIGMÓIDE e o CANAL ANAL.

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9 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.

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10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Escamoso: Cheio ou coberto de escamas, ou seja, de pequenas lâminas epidérmicas que se desprendem espontaneamente da pele.

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12 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.

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13 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
14 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
15 Esterilidade: Incapacidade para conceber (ficar grávida) por meios naturais. Suas causas podem ser masculinas, femininas ou do casal.
16 Microbiológico: Referente à microbiologia, ou seja, à especialidade biomédica que estuda os microrganismos patogênicos, responsáveis pelas doenças infecciosas, englobando a bacteriologia (bactérias), virologia (vírus) e micologia (fungos).
17 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
18 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
19 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
20 Dextrose: Também chamada de glicose. Açúcar encontrado no sangue que serve como principal fonte de energia do organismo.
21 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
22 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
23 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
24 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
25 Fístula: Comunicação anormal entre dois órgãos ou duas seções de um mesmo órgão entre si ou com a superfície. Possui um conduto de paredes próprias.
26 Fístulas: Comunicação anormal entre dois órgãos ou duas seções de um mesmo órgão entre si ou com a superfície. Possui um conduto de paredes próprias.
27 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
28 Hemorragias: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
29 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
30 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
31 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
32 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.

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33 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
34 Hemorrágica: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
35 Congênita: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
36 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
37 Tromboembolismo: Doença produzida pela impactação de um fragmento de um trombo. É produzida quando este se desprende de seu lugar de origem, e é levado pela corrente sangüínea até produzir a oclusão de uma artéria distante do local de origem do trombo. Esta oclusão pode ter diversas conseqüências, desde leves até fatais, dependendo do tamanho do vaso ocluído e do tipo de circulação do órgão onde se deu a oclusão.
38 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
39 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
40 Hemoptise: Eliminação de sangue vivo, vermelho rutilante, procedente das vias aéreas juntamente com a tosse. Pode ser manifestação de um tumor de pulmão, bronquite necrotizante ou tuberculose pulmonar.

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41 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
42 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
43 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
44 Encefalopatia hipertensiva: É o aumento difuso da pressão intracraniana que pode resultar de uma complicação da má evolução da hipertensão arterial.
45 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
46 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
47 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
48 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
49 Isquêmico: Relativo à ou provocado pela isquemia, que é a diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição.
50 Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
51 Agudo: Descreve algo que acontece repentinamente e por curto período de tempo. O oposto de crônico.

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52 Miocárdio: Tecido muscular do CORAÇÃO. Composto de células musculares estriadas e involuntárias (MIÓCITOS CARDÍACOS) conectadas, que formam a bomba contrátil geradora do fluxo sangüíneo. Sinônimos: Músculo Cardíaco; Músculo do Coração
53 Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia.
54 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
55 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
56 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
57 Hemitórax: Termo usado para indicar uma das metades (hemisférios) do tórax, esquerdo ou direito.

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58 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
59 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
60 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
61 Eletiva: 1. Relativo à eleição, escolha, preferência. 2. Em medicina, sujeito à opção por parte do médico ou do paciente. Por exemplo, uma cirurgia eletiva é indicada ao paciente, mas não é urgente. 3. Cujo preenchimento depende de eleição (diz-se de cargo). 4. Em bioquímica ou farmácia, aquilo que tende a se combinar com ou agir sobre determinada substância mais do que com ou sobre outra.
62 Proteinúria: Presença de proteínas na urina, indicando que os rins não estão trabalhando apropriadamente.
63 Síndrome nefrótica: Doença que afeta os rins. Caracteriza-se pela eliminação de proteínas através da urina, com diminuição nos níveis de albumina do plasma. As pessoas com síndrome nefrótica apresentam edema, eliminação de urina espumosa, aumento dos lipídeos do sangue, etc.
64 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
65 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
66 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
67 Angiogênese: O crescimento de novos vasos sanguíneos, seja espontâneo ou induzido por medicamentos. O crescimento destes novos vasos sanguíneos pode ajudar a melhorar uma doença oclusiva das artérias coronárias, criando novos caminhos para a passagem do sangue

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68 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
69 Lactente: Que ou aquele que mama, bebê. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
70 Aleitamento Materno: Compreende todas as formas do lactente receber leite humano ou materno e o movimento social para a promoção, proteção e apoio à esta cultura. Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
71 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
72 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
73 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
74 Anemia hemolítica: Doença hereditária que faz com que os glóbulos vermelhos do sangue se desintegrem no interior dos veios sangüíneos (hemólise intravascular) ou em outro lugar do organismo (hemólise extravascular). Pode ter várias causas e ser congênita ou adquirida. O tratamento depende da causa.
75 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
76 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
77 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
78 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
79 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
80 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
81 Neuropatia: Doença do sistema nervoso. As três principais formas de neuropatia em pessoas diabéticas são a neuropatia periférica, neuropatia autonômica e mononeuropatia. A forma mais comum é a neuropatia periférica, que afeta principalmente pernas e pés.
82 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.

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83 Abdome: Região do corpo que se localiza entre o TÓRAX e a PELVE.
84 Abscesso: Acumulação de pus em uma cavidade formada acidentalmente nos tecidos orgânicos, ou mesmo em órgão cavitário, em consequência de inflamação seguida de infecção.
85 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
86 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
87 Diverticulite: Inflamação aguda da parede de um divertículo colônico. Produz dor no quadrante afetado (em geral o inferior esquerdo), febre, etc.Necessita de tratamento com antibióticos por via endovenosa e raramente o tratamento é cirúrgico.
88 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
89 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
90 Urogenital: Na anatomia geral, é a região relativa aos órgãos genitais e urinários; geniturinário.
91 Hemorrágicos: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
92 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
93 Escamosa: Cheia ou coberta de escamas, ou seja, de pequenas lâminas epidérmicas que se desprendem espontaneamente da pele.
94 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
95 Aterosclerose: Tipo de arteriosclerose caracterizado pela formação de placas de ateroma sobre a parede das artérias.
96 Cavitação: É a formação de cavidades (bolhas de vapor ou de gás) em um líquido por efeito de uma redução da pressão total. Em pneumologia, a cavitação ou lesão pulmonar cavitária é uma área pulmonar preenchida por ar no centro de um nódulo ou de uma área consolidada, identificada pela radiografia de tórax ou pela tomografia computadorizada. Vários agentes infecciosos e não infecciosos têm sido implicados como seus possíveis precipitantes. Neoplasia e infecção, incluindo a infecção tuberculosa, são as duas causas mais comuns nos adultos. Condições como tabagismo, alcoolismo, idade avançada, diabetes mellitus, doença pulmonar crônica ou doença hepática são fatores de risco para a sua formação.
97 Melena: Eliminação de fezes de coloração negra, alcatroada. Relaciona-se com a presença de sangue proveniente da porção superior do tubo digestivo (esôfago, estômago e duodeno). Necessita de uma avaliação urgente, pois representa um quadro grave.

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98 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
99 Hemorragia vaginal: Hemorragia vaginal anormal é a perda de sangue por via vaginal fora do período menstrual ou que surge em grandes quantidades (durante mais de sete dias). É preciso considerar a situação menstrual da mulher: se ela tem menstruações normais, irregulares, com falhas, se é muito jovem, se está perto da menopausa ou se já está na menopausa.
100 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
101 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
102 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
103 Trombose Venosa Profunda: Caracteriza-se pela formação de coágulos no interior das veias profundas da perna. O que mais chama a atenção é o edema (inchaço) e a dor, normalmente restritos a uma só perna. O edema pode se localizar apenas na panturrilha e pé ou estar mais exuberante na coxa, indicando que o trombo se localiza nas veias profundas dessa região ou mais acima da virilha. Uma de suas principais conseqüências a curto prazo é a embolia pulmonar, que pode deixar seqüelas ou mesmo levar à morte. Fatores individuais de risco são: varizes de membros inferiores, idade maior que 40 anos, obesidade, trombose prévia, uso de anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal, entre outras.
104 Embolismo: É o mesmo que embolia, mas é um termo menos usado. Significa obstrução de um vaso, frequentemente uma artéria, pela migração de um corpo estranho (chamado de êmbolo) levado pela corrente sanguínea.
105 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
106 Parede torácica: A parede torácica abrange a caixa torácica óssea, os músculos da caixa torácica e o diafragma. Ela abriga órgãos como o coração, pulmões e á atravessada pelo esôfago no seu trajeto em direção ao abdome.
107 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
108 Reações anafiláticas: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
109 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
110 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
111 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
112 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
113 Hipocalemia: Concentração sérica de potássio inferior a 3,5 mEq/l. Pode ocorrer por alterações na distribuição de potássio (desvio do compartimento extracelular para intracelular) ou de reduções efetivas no conteúdo corporal de potássio por uma menor ingesta ou por perda aumentada. Fraqueza muscular e arritimias cardíacas são os sinais e sintomas mais comuns, podendo haver também poliúria, polidipsia e constipação. Pode ainda ser assintomática.
114 Hiponatremia: Concentração de sódio sérico abaixo do limite inferior da normalidade; na maioria dos laboratórios, isto significa [Na+] < 135 meq/L, mas o ponto de corte [Na+] < 136 meq/L também é muito utilizado.

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115 Células Brancas do Sangue: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS).
116 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
117 Enxaqueca: Sinônimo de migrânea. É a cefaléia cuja prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento da enxaqueca envolve normalmente drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos.

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