CARACTERÍSTICAS NAROPIN

NAROPIN é uma solução para injeção¹/infusão, estéril, isotônica², isobárica e aquosa. O pH da solução é ajustado para 4,0-6,0 com hidróxido de sódio ou ácido clorídrico³. A solução não contém conservantes, portanto destina-se a administração única.

Propriedades Farmacodinâmicas

A ropivacaína é um anestésico local do tipo amida de longa duração com efeitos anestésico e analgésico⁴. A administração de altas doses produz anestesia⁵ cirúrgica, enquanto que em baixas doses, produz bloqueio sensitivo (analgesia) com bloqueio motor limitado e não progressivo.

O início e a duração do efeito anestésico local de NAROPIN dependem da dose e do local de administração enquanto que a presença de um vasoconstritor (ex.: epinefrina) tem pouca ou nenhuma influência.

A ropivacaína, como outros anestésicos locais, causa bloqueio reversível da propagação do impulso pelas fibras nervosas, impedindo a entrada dos íons⁶ sódio através da membrana celular⁷ das fibras nervosas.

Os anestésicos locais podem apresentar efeitos similares em outras membranas excitáveis, como por exemplo, no cérebro⁸ e miocárdio⁹. Se quantidades excessivas do fármaco¹⁰ alcançarem a circulação¹¹ sistêmica, sintomas¹² e sinais¹³ de toxicidade¹⁴ podem aparecer, provenientes dos Sistemas Nervoso Central e Cardiovascular.

Os efeitos sobre o coração¹⁵, medidos in vivo em estudos em animais, mostraram que a toxicidade¹⁴ cardíaca da ropivacaína é menor que a da bupivacaína.

Ovelhas prenhes não apresentaram sensibilidade maior aos efeitos sistêmicos¹⁶ tóxicos da ropivacaína do que as ovelhas não prenhes.

Voluntários sadios expostos a infusões intravenosas de doses tóxicas para o Sistema Nervoso Central¹⁷ (SNC¹⁸) mostraram significativamente menos efeitos cardíacos após a ropivacaína do que após a bupivacaína.

Efeitos cardiovasculares indiretos (hipotensão¹⁹, bradicardia²⁰) podem ocorrer após a administração peridural²¹, dependendo da extensão do bloqueio simpático²² concomitante, mas são menos comuns em crianças.

Propriedades Farmacocinéticas

A ropivacaína tem um centro quiral e é o S-(-)-enantiômero puro. A ropivacaína possui pKa de 8,1 e razão de distribuição de 141 (25^oC n-octanol/tampão fosfato pH 7,4). Os metabólitos²³ têm atividade farmacológica menor que a ropivacaína.

A concentração plasmática da ropivacaína depende da dose, via de administração e vascularização do local da injeção¹. A ropivacaína apresenta farmacocinética linear e a concentração plasmática máxima é proporcional à dose.

A ropivacaína apresenta, após administração peridural²¹, absorção completa e bifásica, sendo as meias-vidas de 14 min e 4 horas, respectivamente. A absorção lenta é um fator limitante na eliminação da ropivacaína, o que explica a maior meia-vida de eliminação aparente após a administração peridural²¹, que por via intravenosa. A ropivacaína também mostra uma absorção bifásica no espaço peridural²¹ caudal em crianças.

A ropivacaína apresenta depuração plasmática total média de 440 ml/min, depuração de fração livre de 8 l/min, depuração renal²⁴ de 1 ml/min, volume de distribuição no estado de equilíbrio de 47 l e meia-vida de eliminação terminal de 1,8 h após a administração i.v.. A ropivacaína tem uma razão de extração hepática²⁵ intermediária de aproximadamente 0,4. Está principalmente ligada a α₁-glicoproteína ácida no plasma²⁶, sendo de aproximadamente 6% a fração livre.

O aumento das concentrações plasmáticas totais foi observado durante infusão peridural²¹ contínua e interescalênica, relacionado ao aumento pós-operatório da α₁-glicoproteína ácida. Variações na concentração da fração livre, isto é, farmacologicamente ativa, foram muito menores do que na concentração plasmática total.

A ropivacaína atravessa imediatamente a placenta e o equilíbrio em relação à concentração livre é rapidamente alcançado. A taxa de ligação às proteínas²⁷ plasmáticas no feto²⁸ é menor do que na mãe, o que resulta em menores concentrações plasmáticas no feto²⁸.

A ropivacaína é extensivamente metabolizada no fígado²⁹ em 3-hidroxi-ropivacaína, principalmente por hidroxilação aromática mediada pelo citocromo P4501A2 e em PPX por N-desalquilação mediada pela CYP3A4. Após administração intravenosa única, 37% da dose total é excretada na urina³⁰ como 3-hidroxi-ropivacaína livre e conjugada, o metabólito³¹ principal. Concentrações baixas de 3-hidroxi-ropivacaína foram encontradas no plasma²⁶. A excreção urinária de PPX e outros metabólitos²³ representa menos de 3% da dose.

Durante a infusão peridural²¹, tanto o PPX como a 3-hidroxi-ropivacaína são os principais metabólitos²³ excretados na urina³⁰. A concentração total de PPX no plasma²⁶ foi cerca de metade da concentração de ropivacaína total, entretanto, as concentrações médias de PPX livre foram cerca de 7 a 9 vezes maiores que a da ropivacaína livre após infusão peridural²¹ contínua por até 72 horas. O limiar para concentrações plasmáticas de PPX livre tóxicas para o SNC¹⁸ em ratos é cerca de 12 vezes maior que aquele para a ropivacaína livre.

Não há evidências de racemização in vivo da ropivacaína.

Pediatria

A farmacocinética da ropivacaína foi caracterizada em uma população agrupada pela análise de dados de PK a partir de seis estudos com 192 crianças em idades entre 0 e 12 anos.

A depuração da ropivacaína livre e do PPX e o volume de distribuição da ropivacaína livre dependem tanto do peso corpóreo quanto da idade até a maturidade da função hepática²⁵, após os quais dependem em grande parte do peso corpóreo.

A maturação da depuração da ropivacaína livre parece estar completa aos 3 anos de idade, para o PPX a 1 ano de idade e o volume de distribuição da ropivacaína livre aos 2 anos de idade. O volume de distribuição de PPX livre depende apenas do peso corpóreo.

A depuração da ropivacaína livre aumenta de 2,4 e 3,6 l/h/kg em recém-nascidos e em neonatos³² de um mês para 8-16 l/h/kg em crianças acima de 6 meses de idade, valores que estão dentro daqueles no adulto. Os valores da depuração da ropivacaína total por kg de peso corpóreo aumentam a partir de aproximadamente 0,10 e 0,15 l/h/kg em recém-nascidos e neonatos³² de um mês para aproximadamente 0,3-0,6 l/h/kg em crianças acima de 6 meses de idade. O volume de distribuição da ropivacaína livre por kg de peso corpóreo aumenta de 22 e 26 l/kg em recém-nascidos e neonatos³² de um mês para 42-66 l/kg em crianças acima de 6 meses de idade.

O volume de distribuição da ropivacaína total por kg de peso corpóreo aumenta de 0,9 e 1,0 l/kg em recém-nascidos e em neonatos³² de um mês para 1,7 – 2,6 l/kg em crianças acima de 6 meses de idade. A meia-vida terminal da ropivacaína é longa, em recém-nascidos e em neonatos³² de um mês é de 6 a 5 h comparada com cerca de 3 horas em crianças maiores. A meia-vida terminal do PPX também é longa, em recém-nascidos e em neonatos³² de um mês é de 43 e 26 h e em crianças maiores cerca de 15h.

Aos 6 meses, o ponto de mudança para alterações na faixa de dose recomendada para infusão peridural²¹ contínua, a depuração da ropivacaína livre alcança 34% e o PPX livre alcança 71% dos seus valores maduros. A exposição sistêmica é maior em neonatos³² e é também um pouco maior em crianças entre 1 a 6 meses comparada com crianças maiores, as quais estão relacionadas à imaturidade de suas funções hepáticas³³. Entretanto, isto é parcialmente compensado pela diminuição de 50% da faixa de dose recomendada para infusão contínua em crianças abaixo de 6 meses de idade.

Simulações na soma das concentrações plasmáticas livres de ropivacaína e PPX, baseadas nos parâmetros de PK e suas variações na análise da população, indicam que para um bloqueio caudal único a dose recomendada deve ser aumentada por um fator de 2,7 no grupo mais jovem e por um fator de 7,4 no grupo de 1 a 10 anos de idade com o objetivo de que no máximo 90% do limite do intervalo de confiança previsível atinja o limiar da toxicidade¹⁴ sistêmica. Fatores correspondentes para a infusão peridural²¹ contínua são 1,8 e 3,8, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínicos

Baseado em estudos convencionais de farmacologia³⁴ de segurança, toxicidade¹⁴ de doses únicas e repetidas, toxicidade¹⁴ reprodutiva, potencial mutagênico e toxicidade¹⁴ local, nenhum risco para humanos foi identificado além daqueles que podem ser esperados com relação à ação farmacodinâmica de altas doses de ropivacaína (ex.: sinais¹³ do SNC¹⁸, incluindo convulsões e cardiotoxicidade).