CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS NEXIUM IV
Propriedades Farmacodinâmicas
O esomeprazol é o isômero-S do omeprazol e reduz a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação específico e direcionado. É um inibidor específico da bomba de prótons na célula1 parietal. O isômero-S e o isômero-R de omeprazol possuem atividades farmacodinâmicas semelhantes.
Local e mecanismo de ação
O esomeprazol é uma base fraca, sendo concentrado e convertido para a forma ativa no meio altamente ácido dos canalículos secretores da célula1 parietal, onde inibe a enzima2 H+K+-ATPase, a bomba de prótons, inibindo as secreções ácidas basal e estimulada.
Propriedades Farmacocinéticas
Distribuição
O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio em indivíduos sadios é de aproximadamente 0,22 L/kg de peso corpóreo. O esomeprazol tem uma taxa de ligação às proteínas3 plasmáticas de 97%.
Metabolismo4 e excreção
O esomeprazol é totalmente metabolizado pelo sistema citrocromo P450 (CYP). A parte principal de seu metabolismo4 é dependente de CYP2C19 polimórfica, responsável pela formação de metabólitos5 hidróxi e desmetila de esomeprazol. A parte restante é dependente de uma outra isoforma específica, CYP3A4, responsável pela formação de sulfona esomeprazol, o metabólito6 principal no plasma7.
Os parâmetros abaixo refletem principalmente a farmacocinética dos metabolizadores extensivos, ou seja, indivíduos com enzima2 CYP2C19 funcional.
A depuração plasmática total é cerca de 17 L/h após uma dose única e cerca de 9 L/h após administração repetida. A meia-vida de eliminação plasmática é cerca de 1,3 horas após doses repetidas uma vez ao dia. A área sob a curva (AUC8) de concentração plasmática vs. tempo, aumenta com a administração repetida de esomeprazol. Esse aumento é dose-dependente e resulta em uma relação dose/AUC8 não linear após administração repetida. Essa dependência tempo e dose é devido a uma redução da depuração sistêmica, provavelmente causada por uma inibição da enzima2 CYP2C19 pelo esomeprazol e/ou seu metabólito6 sulfona. O esomeprazol é totalmente eliminado do plasma7 entre as doses, sem tendência de acúmulo durante a administração uma vez ao dia.
Os principais metabólitos5 de esomeprazol não têm efeito sobre a secreção ácida gástrica. Aproximadamente 80% de uma dose oral de esomeprazol é excretado como metabólitos5 na urina9 e o restante pelas fezes. Menos de 1% do fármaco10 inalterado é encontrado na urina9.
Populações de pacientes especiais
Aproximadamente 3% da população não tem a enzima2 funcional CYP2C19 e são chamados de metabolizadores fracos. Nesses indivíduos, o metabolismo4 de esomeprazol é provavelmente catalisado principalmente pela CYP3A4. Após administração repetida de uma vez ao dia de 40 mg de esomeprazol, a média da AUC8 de concentração plasmática vs. tempo, foi aproximadamente 100% mais elevada nos metabolizadores fracos do que nos indivíduos que têm uma enzima2 funcional CYP2C19 (metabolizadores extensivos). A média do pico das concentrações plasmáticas apresentaram um aumento de cerca de 60%. Foram observadas diferenças similares com a administração intravenosa de esomeprazol.
Estas descobertas não têm implicações na posologia de esomeprazol.
O metabolismo4 de esomeprazol não é significativamente alterado em idosos (71-80 anos de idade).
Após administração oral de uma dose única de 40 mg de esomeprazol, a média da AUC8 de concentração plasmática vs. tempo, é aproximadamente 30% maior em mulheres do que em homens. Não é observada diferença entre os sexos masculino e feminino, após administração única diária repetida. Foram observadas diferenças similares com a administração intravenosa de esomeprazol. Estas descobertas não têm implicações na posologia de esomeprazol.
Não foi realizado estudo em pacientes com função renal11 reduzida. Considerando que o rim12 é responsável pela excreção dos metabólitos5 de esomeprazol, mas não pela eliminação do composto inalterado, não é esperado que o metabolismo4 de esomeprazol seja alterado em pacientes com insuficiência renal13.
O metabolismo4 de esomeprazol em pacientes com insuficiência hepática14 de leve à moderada pode ser prejudicado. A taxa metabólica é reduzida nos pacientes com insuficiência hepática14 grave resultando em uma duplicação da AUC8 de concentração plasmática vs. tempo de esomeprazol. Portanto, não se deve exceder um máximo de 20 mg em pacientes portadores da Doença do Refluxo Gastroesofágico15 (DRGE) com insuficiência hepática14 grave. O esomeprazol ou seus metabólitos5 principais não mostram qualquer tendência de acúmulo com a dosagem de uma vez ao dia.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos pré-clínicos não revelaram risco particular para os humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade16 de dose única e dose repetida, toxicidade16 embrio-fetal e mutagenicidade. Como nos estudos de administração oral, a administração intravenosa repetida de esomeprazol em animais resultou em poucos efeitos, principalmente leves. Entretanto, doses intravenosas muito altas causaram uma resposta tóxica aguda que consistiu em sinais17 no sistema nervoso central18 que foram ocasionais, não-específicos e de curta duração. Este efeito pareceu ser mais associado com a Cmáx do que com a AUC8 de esomeprazol. A comparação dos valores de Cmáx obtidos em humanos que receberam 40 mg de esomeprazol em uma injeção19 de 3 minutos de duração, com concentrações plasmáticas que foram agudamente tóxicas em animais, mostraram uma ampla margem de segurança (no mínimo 6 vezes para o total e 20 vezes para a fração livre no plasma7).
A Cmax após 30 minutos de infusão de 80 mg esomeprazol em homens foi muito similar ao verificado após 40 mg administrado durante 30 minutos. Margens de segurança similares entre os níveis de Cmax em animais e homem foram observadas (no mínimo 5,5 vezes para o total e 18 vezes para concentrações plasmáticas não ligantes).
A comparação da exposição de esomeprazol obtida durante infusão intravenosa contínua de 8 mg/h por até 3 dias em homens e em infusão contínua de altas doses intravenosas em cães por até 1 mês, também demonstrou boa margem de segurança: 4,6 vezes para o total e 15 vezes para concentrações plasmáticas não ligantes no estado de equilíbrio (Css) e 36 vezes para o total e 120 vezes para concentrações plasmáticas não ligantes nos valores AUC8 após o período de infusão completo.
Estudos de carcinogenicidade oral em ratos com a mistura racêmica20 apresentaram hiperplasia21 de células enterocromafins22 gástricas e carcinóides. Esses efeitos gástricos são o resultado da hipergastrinemia pronunciada e constante, secundária à produção reduzida do ácido gástrico23 e, são observados após tratamento prolongado em ratos com inibidores da bomba de prótons.
Complementos
