CARACTERÍSTICAS PULMICORT
Propriedades Farmacodinâmicas
A budesonida é um glicocorticosteróide com elevada ação antiinflamatória local.
Efeito antiinflamatório tópico1
O exato mecanismo de ação dos glicocorticosteróides no tratamento da asma2 não está completamente elucidado. As ações antiinflamatórias, como a inibição da liberação do mediador inflamatório e das respostas imunes mediadas pela citocina3, são provavelmente importantes. A potência intrínseca da budesonida, medida como a afinidade pelo receptor de glicocorticóide, é cerca de 15 vezes maior que a da prednisolona.
Um estudo clínico em asmáticos, comparando budesonida oral e inalada em concentrações plasmáticas similares, demonstrou evidência estatisticamente significativa da eficácia da budesonida inalada em comparação com placebo4, mas não da budesonida oral. Desse modo, o efeito terapêutico das doses convencionais da budesonida inalada pode ser amplamente explicado por sua ação direta no trato respiratório.
A budesonida tem demonstrado efeitos antiinflamatório e antianafilático em estudos de provocação em animais e em pacientes, manifestados pela diminuição da obstrução brônquica tanto na reação alérgica5 imediata quanto na tardia.
Exacerbações da asma2
A budesonida inalada, administrada uma ou duas vezes ao dia, mostrou prevenir efetivamente exacerbações da asma2 em crianças e adultos.
Asma2 induzida por exercício
A terapia com budesonida inalada, administrada tanto uma quanto duas vezes ao dia, tem sido usada eficazmente para a prevenção da broncoconstrição induzida por exercício.
A budesonida tem demonstrado diminuir a reatividade das vias aéreas à histamina6 e metilcolina em pacientes hiperreativos.
Função do eixo hipotálamo7-hipófise8-adrenal
Nas doses recomendadas, o tratamento com PULMICORT Suspensão para Nebulização9 não mostra efeito significativo sobre a habilidade de aumentar a produção de cortisol em resposta ao estresse, avaliada pelo teste com hormônio10 adrenocorticotrófico (ACTH) em crianças de 6 meses a 8 anos de idade. O acompanhamento do tratamento a longo prazo, por até 52 semanas, confirmou a ausência de supressão do eixo hipotálamo7-hipófise8-adrenal.
Crescimento
A asma2, assim como os glicocorticosteróides inalatórios, pode afetar o crescimento. Os efeitos de PULMICORT Suspensão para Nebulização9 no crescimento foram estudados em 519 crianças (de 8 meses a 9 anos de idade) em três estudos prospectivos abertos e randomizados.
No total, não houve diferença significativa entre o crescimento das crianças tratadas com PULMICORT Suspensão para Nebulização9 e das crianças tratadas com terapia convencional11 para asma2. Dois estudos (n = 239 e 72, respectivamente) mostraram um crescimento 7 mm e 8 mm maior após tratamento de 1 ano de duração com PULMICORT Suspensão para Nebulização9, em comparação com o grupo controle, que recebeu terapia convencional11 da asma2 incluindo glicocorticosteróides inalatórios (não significativa estatisticamente), enquanto em outro estudo (n = 208) o crescimento durante um ano foi 8 mm inferior no grupo tratado com PULMICORT Suspensão para Nebulização9 em comparação ao grupo controle, que recebeu tratamento convencional para asma2 sem glicocorticosteróides inalatórios (diferença estatisticamente significativa).
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Em adultos, a disponibilidade sistêmica da budesonida após administração de PULMICORT Suspensão para Nebulização9 via nebulizador a jato é aproximadamente 15% da dose nominal e 40-70% da dose liberada aos pacientes. Uma pequena fração do fármaco12 disponível sistemicamente é proveniente do fármaco12 deglutido. A concentração plasmática máxima (Cmáx), que ocorre cerca de 10-30 min após o início da nebulização9, é aproximadamente 4 nmol/l após dose única de 2 mg.
Distribuição
A budesonida tem um volume de distribuição de aproximadamente 3 l/kg. A ligação às proteínas13 plasmáticas é, em média, de 85-90%.
Biotransformação
A budesonida sofre um extenso grau (aproximadamente 90%) de biotransformação de primeira passagem no fígado14, originando metabólitos15 de baixa ação glicocorticosteróide. A atividade glicocorticosteróide dos principais metabólitos15, 6-beta-hidroxibudesonida e 16-alfa-hidroxiprednisolona, é inferior a 1% da atividade da budesonida. O metabolismo16 da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450.
Eliminação
Os metabólitos15 da budesonida são excretados como tal ou na forma conjugada, principalmente pela via renal17. Não foi detectada budesonida inalterada na urina18. A budesonida tem alta depuração sistêmica (aproximadamente 1,2 l/min) em adultos sadios, e a meia-vida de eliminação plasmática da budesonida após a administração intravenosa é, em média, de 2-3 horas.
Linearidade
A cinética19 da budesonida é proporcional à dose em doses clinicamente relevantes.
Crianças
Em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade, a disponibilidade sistêmica da budesonida após a administração de PULMICORT Suspensão para Nebulização9 via nebulizador a jato ou Pulmopar é de aproximadamente 6% da dose nominal e de 26% da dose liberada aos pacientes. A disponibilidade sistêmica em crianças é cerca da metade da de adultos sadios. A Cmáx, que ocorre aproximadamente 20 minutos após o início da nebulização9, é de aproximadamente 2,4 nmol/l em crianças asmáticas de 4-6 anos, após uma dose de 1 mg.
A budesonida tem uma depuração sistêmica de aproximadamente 0,5 l/min em crianças asmáticas de 4-6 anos. As crianças têm uma depuração por quilograma de peso corpóreo aproximadamente 50% maior do que os adultos. A meia-vida de eliminação da budesonida após inalação é de aproximadamente 2,3 horas em crianças asmáticas. Este valor é aproximadamente o mesmo de adultos sadios.
A exposição (Cmáx e AUC20) à budesonida após a administração por nebulização9 de uma dose única de 1 mg em crianças de 4-6 anos é comparável àquela de adultos sadios que recebem a mesma dose pelo mesmo sistema de nebulização9.
Dados de segurança pré-clínica
Resultados de estudos de toxicidade21 aguda, subaguda22 e crônica mostraram que os efeitos sistêmicos23 da budesonida, como, por exemplo, ganho de peso diminuído e atrofia24 dos tecidos linfóides e do córtex adrenal, são menos graves ou similares aos observados após administração de outros glicocorticosteróides.
A budesonida, avaliada em seis diferentes sistemas de teste, não mostrou efeitos mutagênico ou clastogênico.
A experiência clínica disponível mostra que não existem indicações de que a budesonida ou outros glicocorticosteróides induzam gliomas cerebrais ou neoplasma25 hepatocelular primário em seres humanos.