INFORMAÇÕES TÉCNICAS BIOMAG
Descrição:
O cloridrato de sibutramina monoidratado é administrado via oral para o tratamento da obesidade1, sendo identificado quimicamente como uma mistura racêmica2 dos enantiômeros (+) e (-) do cloridrato de 1-(4-clorofenil)-N, N-dimetil-α-(2-metilpropil)-ciclobutanometanomina monoidratado. É um pó cristalino3, branco a branco leitoso, com solubilidade 2,9 mg/ml em água com pH 5,2. Seu coeficiente de separação em octanol-água é de 30,9 em pH 5,0.
Mecanismo de ação:
A sibutramina exerce seus efeitos terapêuticos através da inibição da recaptação da noradrenalina4, serotonina e dopamina5. A sibutramina e seus principais metabólitos6 farmaco7 lo gi ca mente ativos (M1 e M2) não agem através da liberação de mo noa mi nas.
Farmacodinâmica:
A sibutramina exerce suas ações farmacológicas predominantemente através de seus metabólitos6 amino secundário (M1) e primário (M2), que são inibidores da recaptação de nora dre nalina, serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e do pamina. O composto de origem, a sibutramina, é um potente inibidor da recaptação de serotonina. Em tecido8 cerebral humano, M1 e M2 inibem também a recaptação de dopamina5 in vitro, mas com uma potência três vezes mais baixa do que a inibição da recaptação de serotonina ou noradrenalina4. Amostras plasmáticas obtidas de voluntários tratados com sibutramina causaram inibição significativa tanto da recaptação de noradrenalina4 (73%) quanto da recaptação de serotonina (54%), mas sem inibição significativa da recaptação da dopamina5 (16%).
A sibutramina e seus metabólitos6 (M1 e M2) não são agentes liberadores de monoaminas e também não são IMAOs. Eles não apresentam afinidade para um grande número de receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores serotoninérgicos (5-HT1, 5HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5HT2C), adre nér gi cos (ß1, ß2, ß3, α1 e α2), dopaminérgicos (D1 e D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos e glutamato (NMDA). Em modelos experimentais em animais utilizando ratos magros em crescimento e obesos, a sibutramina produziu uma redução no ganho de peso corporal. Acre dita-se que isto tenha resultado de um impacto sobre a ingestão de alimentos, isto é, do aumento da saciedade, mas a termogênese aumentada também contribuiu para a perda de peso. Demonstrou-se que estes efeitos foram mediados pela inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina4.
Farmacocinética:
A sibutramina é bem absorvida e sofre extenso metabolismo9 de primeira passagem. Os níveis plasmáticos máximos (Cmax) foram obtidos 1,2 horas após uma única dose oral de 20 mg de cloridrato de sibutramina monoidratado e a meia-vida do composto principal é de 1,1 horas. Os
metabólitos6 farmacologicamente ativos M1 e M2 atingem Cmáx em 3 horas, com meia-vida de eliminação de 14 e 16 horas, respectivamente. Foi demonstrada uma cinética10 linear nas doses entre 10 a 30 mg, sem qualquer alteração dose-dependente na meia-vida de eliminação, mas com um aumento nas concentrações plasmáticas proporcional à dose. Sob doses repetidas, as concentrações no estado de equilíbrio dos metabólitos6 M1 e M2 são alcançados dentro de quatro dias, com um acúmulo de aproximadamente o dobro.
Em indivíduos obesos, a farmacocinética da sibutramina e de seus metabólitos6 é semelhante àquela em indivíduos com peso normal. Dados relativamente limitados disponíveis até o momento não fornecem evidências de uma diferença clinicamente relevante na farmacocinética em homens e mulheres. O perfil de farmacocinética observado em indivíduos idosos sadios (idade média de 70 anos) foi semelhante àquela observada em indivíduos sadios mais jovens. Em indivíduos com insuficiência hepática11 moderada, a biodisponibilidade dos metabólitos6 ativos foi 24% mais elevada após dose única de sibutramina.
O índice de ligação às proteínas12 plasmáticas da sibutramina e seus metabólitos6 M1 e M2 é de 97%, 94% e 94%, respectivamente. O metabolismo9 hepático é a principal via de eliminação da sibutramina e de seus metabólitos6 ativos M1 e M2. Outros metabólitos6 (inativos) são excretados principalmente através da urina13, com uma proporção na urina13: fezes de 10:1.
Estudos com microssomos hepáticos in vitro mostraram que o CYP3A4 é a principal isoenzima do sistema citocromo P450 responsável pelo metabolismo9 da sibutramina. In vitro não houve indicação de uma afinidade com CYP2D6, que possui uma baixa capacidade enzimática, estando en volvido em interações farmacocinéticas com várias substâncias. Outros estudos in vitro mostraram que a sibutramina não apresenta efeito significativo sobre a atividade das principais isoenzimas P450, incluindo CYP3A4. Foi demonstrado que as enzimas do citocromo P450 envolvidas no posterior metabolismo9 do metabólito14 2 (in vitro) são CYP3A4 e CYP2C9. Embora não existam dados até o momento, é provável que o CYP3A4 também esteja envolvido no posterior metabolismo9 do metabólito14 1.