Drogas metabolizadas pelo sistema P450IID6: Devido ao potencial da fluoxetina de inibir a isoenzima do citocromo P450IID6, o tratamento com drogas que são predominantemente metabolizadas pelo sistema CP450IID6 e que têm um índice terapêutico estreito deve ser iniciado com o limite mais baixo de dose se o paciente estiver recebendo fluoxetina concomitantemente ou tomado nas 5 semanas anteriores. Se a fluoxetina for incluída ao tratamento de um paciente que já esteja recebendo uma droga metabolizada pelo CP450IID6, a necessidade de diminuição da dose da medicação original deve ser considerada. Drogas ativas no sistema nervoso central¹: Foram observadas alterações nos níveis sangüíneos de fenitoína, carbamazepina, haloperidol, clozapina, diazepam, alprazolam, lítio, imipramina  e  desipramina  e  em  alguns  casos, manifestações clínicas de toxicidade². Deve ser considerado o uso de esquemas conservadores de titulação de drogas concomitantes e monitorização do estado clínico.
Ligação às proteínas³ do plasma⁴: Devido à fluoxetina estar firmemente ligada à proteína do plasma⁴, a administração  de  fluoxetina a um paciente que esteja tomando outra droga que seja firmemente ligada à proteína pode causar uma mudança nas concentrações plasmáticas da mesma.
Varfarina: Efeitos anticoagulantes⁵ alterados (valores de laboratório e/ou sinais⁶ clínicos e sintomas⁷), sem um padrão consistente, porém incluindo sangramento, foram reportados com pouca freqüência quando a fluoxetina foi co-administrada com varfarina. Com a mesma prudência do uso concomitante de varfarina com muitas outras drogas, os pacientes em  tratamento  com  varfarina  devem  ser cuidadosamente  monitorados  quanto  à  coagulação⁸  quando  se  inicia  ou interrompe a fluoxetina.
Tratamento eletroconvulsivo: Houve raros relatos de convulsões prolongadas em pacientes usando a fluoxetina e que receberam tratamento eletroconvulsivo.
Meia-vida de eliminação: As meias-vidas longas de eliminação da fluoxetina e de seu metabólito⁹, norfluoxetina, podem ser de conseqüências potenciais quando forem prescritas drogas que possam interagir com ambas as substâncias após a interrupção da fluoxetina.