INFORMAÇÕES TÉCNICAS CLORIDRATO DE SIBUTRAMINA MONOIDRATADO

Descrição

O cloridrato de sibutramina monoidratado é administrado via oral para o tratamento da obesidade¹, sendo identificado quimicamente como uma mistura racêmica² dos enantiômeros (+) e (-) do cloridrato de 1-(4-clorofenil)-N, N-dimetil-a-(2-metilpropil)- ciclobutanometanomina monoidratado. É um pó cristalino³, branco a branco leitoso, com solubilidade 2,9 mg/mL em água com pH 5,2. Seu coeficiente de separação em octanol-água é de 30,9 em pH 5,0.

Mecanismo de ação

A sibutramina exerce seus efeitos terapêuticos através da inibição da recaptação da noradrenalina⁴, serotonina e dopamina⁵. A sibutramina e seus principais metabólitos⁶ farmacologicamente ativos (M1 e M2) não agem através da liberação de monoaminas.

Farmacodinâmica

A sibutramina exerce suas ações farmacológicas predominantemente através de seus metabólitos⁶ amino secundário (M1) e primário (M2), que são inibidores da recaptação de noradrenalina⁴, serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e dopamina⁵. O composto de origem, a sibutramina, é um potente inibidor da recaptação de serotonina. Em tecido⁷ cerebral humano, M1 e M2 inibem também a recaptação de dopamina⁵ in vitro, mas com uma potência três vezes mais baixa do que a inibição da recaptação de serotonina ou noradrenalina⁴.

Amostras plasmáticas obtidas de voluntários tratados com sibutramina causaram inibição significativa tanto da recaptação de noradrenalina⁴ (73%) quanto da recaptação de serotonina (54%), mas sem inibição significativa da recaptação da dopamina⁵ (16%). A sibutramina e seus metabólitos⁶ (M1 e M2) não são agentes liberadores de monoaminas e também não são IM AOs. Eles não apresentam afinidade para um grande número de receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5- HT2A, 5-HT2C), adrenérgicos⁸ (b1, b2, b3 a1 e a2), dopaminérgicos (D1 e D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos e glutamato (NMDA). Em modelos experimentais em animais utilizando ratos magros em crescimento e obesos, a sibutramina produziu uma redução no ganho de peso corporal. Acredita-se que isto tenha resultado de um impacto sobre a ingestão de alimentos, isto é, do aumento da saciedade, mas a termogênese aumentada também contribuiu para a perda de peso. Demonstrou-se que estes efeitos foram mediados pela inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina⁴.

Farmacocinética

A sibutramina é bem absorvida e sofre extenso metabolismo⁹ de primeira passagem. Os níveis plasmáticos máximos (Cmax) foram obtidos 1,2 horas após uma única dose oral de 20 mg de cloridrato de sibutramina monoidratado, e a meia-vida do composto principal é de 1,1 horas.

Os metabólitos⁶ farmacologicamente ativos M1 e M2 atingem Cmax em 3 horas, com meia-vida de eliminação de 14 e 16 horas, respectivamente. Foi demonstrada uma cinética¹⁰ linear nas doses entre 10 a 30 mg, sem qualquer alteração dose-dependente na meia-vida de eliminação, mas com um aumento nas concentrações plasmáticas proporcional à dose.

Sob doses repetidas, as concentrações no estado de equilíbrio dos metabólitos⁶ M1 e M2 são alcançados dentro de quatro dias, com um acúmulo de aproximadamente o dobro. A farmacocinética da sibutramina e seus metabólitos⁶ em indivíduos obesos é semelhante àquela observada em indivíduos de peso normal. Dados relativamente limitados disponíveis até o momento não fornecem evidências de uma diferença clinicamente relevante na farmacocinética em homens e mulheres. O perfil de farmacocinética observado em indivíduos idosos sadios (idade média de 70 anos) foi semelhante àquela observada em indivíduos sadios mais jovens. Em indivíduos com insuficiência hepática¹¹ moderada, a biodisponibilidade dos metabólitos⁶ ativos foi 24% mais elevada após dose única de sibutramina.

O índice de ligação às proteínas¹² plasmáticas da sibutramina e seus metabólitos⁶ M1 e M2 é de 97%, 94% e 94%, respectivamente. O metabolismo⁹ hepático é a principal via de eliminação da sibutramina e de seus metabólitos⁶ ativos M1 e M2. Outros metabólitos⁶ (inativos) são excretados

principalmente através da urina¹³, com uma proporção na urina¹³: fezes de 10:1. Estudos com microssomos hepáticos in vitro mostraram que o CYP3A4 é a principal isoenzima do sistema citocromo P450 responsável pelo metabolismo⁹ da sibutramina. In vitro não houve indicação de uma afinidade com CYP2D6, que possui uma baixa capacidade enzimática, estando envolvido em interações farmacocinéticas com várias substâncias.

Outros estudos in vitro mostraram que a sibutramina não apresenta efeito significativo sobre a atividade das principais isoenzimas P450, incluindo CYP3A4.

Foi demonstrado que as enzimas do citocromo P450 envolvidas no posterior metabolismo⁹ do metabólito¹⁴ 2 (in vitro) são CYP3A4 e CYP2C9. Embora não existam dados até o momento, é provável que o CYP3A4 também esteja envolvido no posterior metabolismo⁹ do metabólito¹⁴ 1.

- INDICAÇÕES:

Cloridrato de sibutramina monoidratado está indicado para o tratamento da obesidade¹, ou quando a perda de peso está clinicamente indicada; deve ser usado em conjunto com dieta hipocalórica¹⁵ e exercícios, como parte de um programa de gerenciamento de peso, quando somente a dieta e exercícios comprovam-se ineficientes. A sibutramina é recomendada para pacientes¹⁶ obesos com um índice de massa corporal¹⁷ inicial (IM C) ≥ 30kg/m2, ou ≥ 27kg/m2 na presença de outros fatores de risco (ex.: hipertensão arterial¹⁸, diabetes¹⁹, dislipidemia).