CARACTERÍSTICAS FINASTERIDA 5 MG

Finasterida, um composto sintético 4-azasteróide, é um inibidor específico da 5-alfa-redutase do tipo II, uma enzima¹ intracelular que metaboliza a testosterona no andrógeno² mais potente, diidrotestosterona (DHT). Na hiperplasia³ prostática benigna (HPB), o aumento da glândula⁴ prostática é dependente da conversão da testosterona em diidrotestosterona (DHT) dentro da próstata⁵. Finasterida é altamente eficaz na redução da DHT circulante e intraprostática.A finasterida não tem afinidade pelo receptor androgênico⁶.
No Estudo de Segurança e Eficácia a Longo Prazo, o efeito da terapia com finasterida nos eventos urológicos⁷ relacionados à HPB [intervenção cirúrgica (por exemplo, ressecção transuretral⁸ da próstata⁵ e prostatectomia) ou retenção urinária⁹ que requer cateterização] foi avaliado durante um período de 4 anos em 3016 pacientes com sintomas¹⁰ moderados a graves de HPB. Neste estudo duplo-cego¹¹, randômico, controlado com placebo¹² e multicêntrico, o tratamento com finasterida reduziu o risco de eventos urológicos⁷ em 51% e foi também associado à regressão acentuada e mantida do volume da próstata⁵ e a um aumento mantido do fluxo urinário e melhora dos sintomas¹⁰.

CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E FERTILIDADE
Não foi observada evidência de efeito carcinogênico em estudo de 24 meses de duração em ratos recebendo doses de finasterida de até 320 mg/kg/dia (3200 vezes a dose recomendada de 5 mg/dia para o homem).
Em um estudo de carcinogenicidade de 19 meses de duração em camundongos, foi observado aumento estatisticamente significativo (p ? 0,05) na incidência¹³ de adenoma¹⁴ de célula¹⁵ de Leydig testicular com doses de 250 mg/kg/dia (2500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem); não foram observados adenomas em camundongos recebendo doses de 2,5 ou 25 mg/kg/dia (25 a 250 vezes a dose recomendada para o homem de 5 mg/dia, respectivamente).
Em camundongos recebendo doses de 25 mg/kg/dia e em ratos recebendo doses maiores ou iguais a 40 mg/kg/dia (250 e ? 400 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem, respectivamente), foi observado aumento da incidência¹³ de hiperplasia³ da célula¹⁵ de Leydig.
Foi demonstrada correlação positiva entre as alterações proliferativas das células de Leydig¹⁶ e o aumento dos níveis (2-3 vezes acima do controle) de hormônio¹⁷ luteinizante (LH) em ambas as espécies de roedores tratadas com altas doses de finasterida. Este fato sugere que as alterações das células de Leydig¹⁶ são conseqüência dos níveis elevados de LH no soro¹⁸ e não a um efeito direto da finasterida.
Não foram observadas alterações das células de Leydig¹⁶ relacionadas à droga, nem em ratos nem em cães tratados com finasterida durante 1 ano, com doses de 20 mg/kg/dia e 45 mg/kg/dia (200 e 450 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem, respectivamente) nem em camundongos tratados por 19 meses com doses de 2,5 mg/kg/dia (25 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem).
Não foi observada evidência de mutagênese em testes de mutagênese bacteriana in vitro, em testes de mutagênese em células¹⁹ de mamíferos ou em teste de eluição alcalina in vitro. Em teste de aberração cromossômica in vitro, quando células¹⁹ de ovário²⁰ de hamster chinês foram tratadas com altas doses de finasterida (450-500 ìmol), houve ligeiro aumento de aberrações cromossômicas. Essas concentrações correspondem a 4000-5000 vezes os picos dos níveis plasmáticos em um homem recebendo dose total de 5 mg. Ainda, as concentrações (450-550 ìmol) utilizadas nos estudos in vitro não podem ser atingidas em um sistema biológico.
Em um estudo de aberração cromossômica in vivo, em camundongos, não foram observados aumentos de aberração cromossômica relacionados ao tratamento com finasterida nas doses máximas toleradas (250 mg/kg/dia; 2500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem).
Em coelhos do sexo masculino, sexualmente maduros, tratados com 80 mg/kg/dia de finasterida (800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem) por até 12 semanas, não foi observado efeito na fertilidade, na contagem de espermatozóides²¹ nem no volume do ejaculado.
Em ratos do sexo masculino, sexualmente maduros, tratados com a mesma dose de finasterida, não se observou efeitos significativos na fertilidade após 6 ou 12 semanas de tratamento; contudo, quando o tratamento se prolongava até 24 a 30 semanas, houve aparente redução na fertilidade e na fecundidade, juntamente com decréscimo significativo, nos pesos das vesículas seminais²² e da próstata⁵. Todos os efeitos foram reversíveis em um período de 6 semanas após interrupção do tratamento.
O decréscimo na fertilidade de ratos tratados com finasterida é secundário ao seu efeito sobre os órgãos sexuais acessórios²³ (próstata⁵ e vesículas seminais²²) resultando na deficiência de formação do tampão seminal.
O tampão seminal é essencial para a fertilidade normal em ratos e não é relevante no homem que não forma tampão copulatório. Não foi observado efeito relacionado à droga, nos testículos²⁴ ou na performance sexual de ratos e coelhos.
Observou-se desenvolvimento de hipospadia²⁵ relacionada à dose na prole do sexo masculino de ratas grávidas que receberam finasterida em doses que variaram de 100 ìg/kg/dia a 100 mg/kg/dia (1 a 1000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem), numa incidência¹³ de 3,6 a 100 %. Adicionalmente, na prole do sexo masculino havia ratos com pesos da próstata⁵ e das vesículas seminais²² reduzidos, separação retardada do prepúcio²⁶ e desenvolvimento transitório do mamilo em ratos que receberam finasterida em doses maiores ou iguais a 30 ìg/kg/dia ( 30% da dose de 5 mg/dia recomendada para o homem), e distância anogenital reduzida, quando recebendo doses maiores ou iguais a 3 ìg/kg/dia (> 3% da dose de 5 mg/dia recomendada para o homem).
O período crítico durante o qual estes efeitos podem ser induzidos foi definido em ratos, como sendo aos 16-17 dias da gestação.
As alterações descritas acima são efeitos farmacológicos esperados dos inibidores da 5-á-redutase do tipo II. Muitas das alterações, tais como hipospadias, observadas em ratos machos expostos à finasterida in utero²⁷, são semelhantes aos relatados em meninos com deficiência genética de 5-á-redutase do tipo II. Não foram observados efeitos em recém-nascidos do sexo feminino expostos in utero²⁷ a qualquer dose de finasterida.
A administração de finasterida em ratos durante o final da gestação e no período de lactação²⁸, resulta em leve redução da fertilidade na primeira geração de recém-nascidos do sexo masculino (3 mg/kg/dia; 30 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem).
Não se observaram anormalidades de desenvolvimento na primeira geração de recém-nascidos machos ou fêmeas resultantes do cruzamento com ratos do sexo masculino tratados com finasterida (80 mg/kg/dia; 800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem) com ratas não tratadas.
Não se observou evidência de má formação em fetos de coelhos expostos in utero²⁷, no período de 6-18 dias de gestação a doses de finasterida de até 100 mg/kg/dia (1000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem).
Os efeitos in utero²⁷ da exposição à finasterida, durante o período embrionário e de desenvolvimento fetal, foram avaliados no macaco rhesus (20-100 dias de gestação), espécie mais semelhante ao homem em termos de desenvolvimento do que ratos ou coelhos. A administração intravenosa de finasterida à macacas grávidas em doses altas como 800 mg/dia (pelo menos 60 a 120 vezes a mais alta exposição estimada de mulheres grávidas à finasterida do sêmen²⁹ de homens tomando 5 mg/dia) não resultou em anormalidades nos fetos machos.
Confirmando a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento fetal humano, a administração oral de uma dose muito alta de finasterida (2 mg/kg/dia; 20 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para o homem ou aproximadamente 1-2 milhões de vezes a mais alta exposição estimada de finasterida do sêmen²⁹ de homens tomando 5 mg/dia) à macacas grávidas, resultou em anormalidades da genitália³⁰ externa em fetos do sexo masculino.
Nenhuma outra anormalidade foi observada em fetos do sexo masculino e nenhuma anormalidade relacionada à finasterida foi observada em fetos do sexo feminino em qualquer dose.