CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS MEROMAX

Modo de Ação

Propriedades Farmacodinâmicas

O Meromax (meropeném triidratado) é um antibiótico para uso parenteral pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Penetra facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as β-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima¹ ESBL (enzima¹ β-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afinidade pelas proteínas² que ligam a penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de infecções³ bacterianas graves.

Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco⁴ no local da infecção⁵ excedem a CIM (concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T> CIM é através da infusão prolongada do fármaco⁴, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus⁶. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção⁵ grave ou no tratamento de patógenos com a CIM alta. Para o meropeném, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima do CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco⁴ e aumentando a eficácia do produto.

O espectro anti-bacteriano in vitro do meropeném inclui a maioria dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente significantes e cepas⁷ de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme a relação a seguir:

Propriedades Farmacocinéticas

A administração de 2g por infusão prolongada de 3 h, em voluntários sadios mostrou que esta dose, administrada desta maneira, apresenta melhor potencial de cura para infecções³ causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T> CIM superiores. Para confirmar que o estado de equilíbrio (steady-state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco⁴ foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 μg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 μg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 μg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 μg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfil sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças significativas no t = 0 e t = 8 h confirmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). O meropeném 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de Cmaxss e AUCss são 4 vezes maiores para a dose de 2g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confirmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando com a dose administrada para estas faixas de dosagem, cujo sendo a AUCss igual a 28,35 ± 2,86 μg.h/mL para o meropeném 0,5 g e 126,55 ± 28,81 μg.h/mL para o meropeném 2 g Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de Cmaxss. Para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 μg/mL e para dosagem de meropeném 2 g, o Cmax foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente à estes parâmetros farmacocinéticos, determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o meropeném estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI, que é > 4 μg/mL para P. aeruginosa. A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM) é considerado como alvo terapêutico para o meropeném. Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resultam em %T> CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resulta em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 μg/mL e 16 μg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T> CIM superior a 30% para P. aeruginosa, sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T> CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções³ ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T>CIM superiores.

Distribuição:

Outros locais de distribuição do meropeném: 1.Bile⁸: Alcança altas concentrações na bile⁸ em pacientes recebendo colangiografia⁹ retrógrada endoscópica após doses de 1 g por via intravenosa . No instante da colangiografia⁹, as concentrações plasmáticas e biliares foram de 15 mcg/mL em pacientes sem obstrução.

Pacientes com obstrução alcançaram níveis de 20 mcg/mL e 8 mcg/mL no plasma¹⁰ e na bile⁸, respectivamente;

2. Fluído cérebro¹¹-espinhal: A administração de 2 g por via intravenosa três vezes diariamente resulta em um pico de concentração de 16 mcg/mL no fluído cérebro¹¹-espinhal. Pacientes recebendo doses de meropeném por via intravenosa de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, as concentrações cérebro¹¹-espinhal variaram de 0,2 a 2,8 mg/L e 0,9 a 6,5 mg/L respectivamente.

Metabolismo¹² e excreção:

O meropeném é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima¹, conseqüentemente tornando desnecessário associá-lo a cilastatina.

In vitro, a reação do meropeném com a DHP-I produz um composto com um anel β lactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2 pirrolina. O mesmo metabólito¹³ é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13).

A excreção do meropeném é predominantemente renal¹⁴, com uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido a alta eliminação por excreção renal¹⁴, o ajuste das doses de meropeném deve ser realizado em pacientes com disfunção renal¹⁴.

Pacientes com doença renal¹⁴ em estágio avançado que sofreram nefrotomia apresentaram metabólitos¹⁵ do meropeném em seu plasma¹⁰. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam “virtualmente” clearance renal¹⁴, foi concluído que o meropeném sofre metabolismo¹² ou degradação extra-renal¹⁴ (este fármaco⁴ também sofre metabolismo¹² renal¹⁴).

Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal¹⁴ normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora.

Um estudo farmacocinético do meropeném em pacientes com fibrose cística¹⁶ mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fibrose cística¹⁶ quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal¹⁴ e total tenderam ser maior e volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes.

Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina¹⁷ associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática¹⁸ não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném.

Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal¹⁴ foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC¹⁹ e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante.

O clearance renal¹⁴ (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via filtração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de meropeném que é recuperada na forma inalterada na urina²⁰, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina²⁰ como metabólito¹³ inativo.

Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal¹⁴ foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC¹⁹ e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante.

Problemas renais: O déficit da função renal¹⁴ bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade da droga inalterada e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito¹³ excretado na urina²⁰. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal¹⁴ (taxas de clearance de creatinina¹⁷ <0,3 L/h). A ligação às proteínas² plasmáticas é de aproximadamente 2%.

O meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano²¹ de pacientes com meningite²² bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir os microrganismos.

Em indivíduos com alteração renal¹⁴ são necessários ajustes de dose.

Eliminação extracorpórea: O meropeném pode ser removido através de diálise²³, cujo seu clearance e de seu metabólito¹³ ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente. Pode também ser eliminado através da hemofiltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de meropeném foi removida através da hemofiltração venosa contínua.

Dados de segurança pré-clínica: Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins²⁴.

Evidência histológica²⁵ de dano tubular renal¹⁴ foi observado em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O meropeném é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central²⁶.

Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado²⁷ em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade²⁸ reprodutiva,

incluindo potencial teratogênico²⁹. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência³⁰ de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose³¹ reversível no local da injeção³². O único metabólito¹³ de meropeném teve um perfil similar de baixa toxicidade²⁸ em estudo em animais.

- RESULTADOS DE EFICÁCIA

A avaliação da eficácia do meropeném para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção³² bolus⁶ de meropeném 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4 μg/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de meropeném por 3 h ficaram acima de 4 μg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas. Da mesma maneira, quando uma injeção³² em bolus⁶ de 1 g de meropeném foi administrada, as porcentagens de T> CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi > que 4 μg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de meropeném por 3 horas estavam acima de 8 μg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de meropeném foram administradas por 3 horas ficaram acima das CIMs de 8 e 16 μg/mL por 72 e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções³ com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de meropeném administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até para 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções³ causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de meropeném 2 g a cada 8 horas fornecem concentrações séricas acima da CIM de 16 μg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas.