CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS MEROMAX
Modo de Ação
Propriedades Farmacodinâmicas
O Meromax (meropeném triidratado) é um antibiótico para uso parenteral pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Penetra facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as β-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima1 ESBL (enzima1 β-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afinidade pelas proteínas2 que ligam a penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de infecções3 bacterianas graves.
Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco4 no local da infecção5 excedem a CIM (concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T> CIM é através da infusão prolongada do fármaco4, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus6. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção5 grave ou no tratamento de patógenos com a CIM alta. Para o meropeném, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima do CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco4 e aumentando a eficácia do produto.
O espectro anti-bacteriano in vitro do meropeném inclui a maioria dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente significantes e cepas7 de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme a relação a seguir:
Propriedades Farmacocinéticas
A administração de 2g por infusão prolongada de 3 h, em voluntários sadios mostrou que esta dose, administrada desta maneira, apresenta melhor potencial de cura para infecções3 causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T> CIM superiores. Para confirmar que o estado de equilíbrio (steady-state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco4 foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 μg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 μg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 μg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 μg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfil sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças significativas no t = 0 e t = 8 h confirmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). O meropeném 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de Cmaxss e AUCss são 4 vezes maiores para a dose de 2g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confirmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando com a dose administrada para estas faixas de dosagem, cujo sendo a AUCss igual a 28,35 ± 2,86 μg.h/mL para o meropeném 0,5 g e 126,55 ± 28,81 μg.h/mL para o meropeném 2 g Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de Cmaxss. Para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 μg/mL e para dosagem de meropeném 2 g, o Cmax foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente à estes parâmetros farmacocinéticos, determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o meropeném estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI, que é > 4 μg/mL para P. aeruginosa. A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM) é considerado como alvo terapêutico para o meropeném. Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resultam em %T> CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resulta em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 μg/mL e 16 μg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T> CIM superior a 30% para P. aeruginosa, sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T> CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções3 ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T>CIM superiores.
Distribuição:
Outros locais de distribuição do meropeném: 1.Bile8: Alcança altas concentrações na bile8 em pacientes recebendo colangiografia9 retrógrada endoscópica após doses de 1 g por via intravenosa . No instante da colangiografia9, as concentrações plasmáticas e biliares foram de 15 mcg/mL em pacientes sem obstrução.
Pacientes com obstrução alcançaram níveis de 20 mcg/mL e 8 mcg/mL no plasma10 e na bile8, respectivamente;
2. Fluído cérebro11-espinhal: A administração de 2 g por via intravenosa três vezes diariamente resulta em um pico de concentração de 16 mcg/mL no fluído cérebro11-espinhal. Pacientes recebendo doses de meropeném por via intravenosa de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, as concentrações cérebro11-espinhal variaram de 0,2 a 2,8 mg/L e 0,9 a 6,5 mg/L respectivamente.
Metabolismo12 e excreção:
O meropeném é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima1, conseqüentemente tornando desnecessário associá-lo a cilastatina.
In vitro, a reação do meropeném com a DHP-I produz um composto com um anel β lactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2 pirrolina. O mesmo metabólito13 é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13).
A excreção do meropeném é predominantemente renal14, com uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido a alta eliminação por excreção renal14, o ajuste das doses de meropeném deve ser realizado em pacientes com disfunção renal14.
Pacientes com doença renal14 em estágio avançado que sofreram nefrotomia apresentaram metabólitos15 do meropeném em seu plasma10. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam “virtualmente” clearance renal14, foi concluído que o meropeném sofre metabolismo12 ou degradação extra-renal14 (este fármaco4 também sofre metabolismo12 renal14).
Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal14 normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora.
Um estudo farmacocinético do meropeném em pacientes com fibrose cística16 mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fibrose cística16 quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal14 e total tenderam ser maior e volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes.
Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina17 associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática18 não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném.
Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal14 foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC19 e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante.
O clearance renal14 (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via filtração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de meropeném que é recuperada na forma inalterada na urina20, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina20 como metabólito13 inativo.
Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal14 foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC19 e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante.
Problemas renais: O déficit da função renal14 bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade da droga inalterada e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito13 excretado na urina20. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal14 (taxas de clearance de creatinina17 <0,3 L/h). A ligação às proteínas2 plasmáticas é de aproximadamente 2%.
O meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano21 de pacientes com meningite22 bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir os microrganismos.
Em indivíduos com alteração renal14 são necessários ajustes de dose.
Eliminação extracorpórea: O meropeném pode ser removido através de diálise23, cujo seu clearance e de seu metabólito13 ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente. Pode também ser eliminado através da hemofiltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de meropeném foi removida através da hemofiltração venosa contínua.
Dados de segurança pré-clínica: Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins24.
Evidência histológica25 de dano tubular renal14 foi observado em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O meropeném é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central26.
Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado27 em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade28 reprodutiva,
incluindo potencial teratogênico29. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência30 de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose31 reversível no local da injeção32. O único metabólito13 de meropeném teve um perfil similar de baixa toxicidade28 em estudo em animais.
- RESULTADOS DE EFICÁCIA
A avaliação da eficácia do meropeném para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção32 bolus6 de meropeném 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4 μg/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de meropeném por 3 h ficaram acima de 4 μg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas. Da mesma maneira, quando uma injeção32 em bolus6 de 1 g de meropeném foi administrada, as porcentagens de T> CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi > que 4 μg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de meropeném por 3 horas estavam acima de 8 μg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de meropeném foram administradas por 3 horas ficaram acima das CIMs de 8 e 16 μg/mL por 72 e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções3 com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de meropeném administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até para 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções3 causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de meropeném 2 g a cada 8 horas fornecem concentrações séricas acima da CIM de 16 μg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas.