RESULTADOS DE EFICÁCIA BRATOR

Hipertensão¹

A administração de BRATOR em pacientes com hipertensão¹ ocasiona redução da pressão arterial² sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial² é atingido em 4 - 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial² com qualquer dose é geralmente atingida em 2 - 4 semanas e se mantém durante a terapêutica³ a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial².

A retirada abrupta de BRATOR não foi associada com hipertensão¹ de rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol⁴ total, dos triglicérides⁵ em jejum, da glicemia de jejum⁶ ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca⁷

Hemodinâmica⁸ e neuro-hormônios

A hemodinâmica⁸ e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca⁷ classe II - IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar⁹ pulmonar ≥ 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico¹⁰ de curta duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica⁸, incluindo a pressão capilar⁹ pulmonar (PCP), a pressão diastólica¹¹ da artéria pulmonar¹² (PDAP) e a pressão arterial sistólica¹³ (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina¹⁴ plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a resistência vascular¹⁵ sistêmica (RVS), o débito cardíaco¹⁶ (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina¹⁴ plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação a fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo¹⁷.

Morbidade¹⁸ e mortalidade¹⁹

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado²⁰ e controlado onde se comparou valsartana ao placebo¹⁷ na morbidade¹⁸ e mortalidade¹⁹ de pacientes com insuficiência cardíaca⁷ classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica³ usual e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2.9 cm/m2. Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo¹⁷ em adição à todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos²¹ (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade¹⁹ por todas as causas (tempo até o óbito²²) e a morbidade¹⁸ da insuficiência cardíaca⁷ (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca⁷, ou administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização. Mortalidade¹⁹ por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo¹⁷. A morbidade¹⁸ foi significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparado ao placebo¹⁷. O principal benefício foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca⁷. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo¹⁷ foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e um bloqueador do receptor de angiotensina II, valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto²³ do miocárdio”), nos quais a mortalidade¹⁹ não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica³ usual da insuficiência cardíaca⁷ na tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca⁷ da classe II - IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE < 40%). O aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo¹⁷, embora não tenha atingido significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica³ com inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo¹⁷. Os efeitos da valsartana comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca⁷ classe II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% que estavam recebendo terapêutica³ com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais²⁴ e sintomas²⁵, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais²⁴ e sintomas²⁵ de insuficiência cardíaca⁷, incluindo dispneia²⁶, fadiga²⁷, edema²⁸ e estertores (percebidos na ausculta²⁹ do tórax³⁰) em comparação ao placebo¹⁷. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo¹⁷. A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo¹⁷.

Pós-infarto do miocárdio³¹

O estudo de valsartana no infarto²³ agudo³² do miocárdio³³ (VALIANT) foi randomizado²⁰, controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio³¹ agudo³² e sinais²⁴, sintomas²⁵ ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva³⁴ e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia³⁵ ventricular de contraste). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas²⁵ de infarto do miocárdio³¹ em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica³ basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade¹⁹ por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade¹⁹ por todas as causas pós-infarto do miocárdio³¹. A mortalidade¹⁹ por todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da mortalidade¹⁹ cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca⁷, infarto do miocárdio³¹ recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral³⁶ não-fatal (desfecho composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade¹⁹ por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou versus placebo¹⁷. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio³¹ - SAVE, AIRE e TRACE - o efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5 % CI = 60 - 139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade¹⁹ por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade¹⁹ por todas as causas ou mortalidade¹⁹ cardiovascular ou morbidade¹⁸ quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade¹⁹ foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

1. Randomised, double-blind, placebo¹⁷-controlled, parallel group trial comparing valsartan 20 mg, 80 mg, 160 mg and 320 mg to placebo¹⁷ in patients with essential hypertension followed by an open-label extension of 52 weeks duration.

Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol 31. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 11 Aug 95. Volume 57, Page 264. [1]

2. Multinational, randomised, double-blind, placebo¹⁷- and active-controlled, between patient trial to determine the antihypertensive effect and to assess the tolerability of valsartan 80 mg once daily in patients with uncomplicated essential arterial hypertension treated for eight weeks Clinical Trial Summary and Report Protocol 51. Ciba-Geigy Ltd.

Basle, Switzerland. 24 Jun 95. Volume 63, Page 001. [2]

3. Randomised, double-blind, placebo¹⁷-controlled, optional titration, parallel group trial comparing valsartan to lisinopril and placebo¹⁷ in patients with essential hypertension Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol 50. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 23 Jun 95. Volume 61, Page 001. [3]

4. Multicentre, randomised, double-blind, placebo¹⁷- and active-controlled, between patient trial comparing the efficacy and tolerability of valsartan 160 mg, valsartan 80 mg, valsartan 40 mg to placebo¹⁷ and lisinopril 10 mg all given once daily in elderly patients with essential arterial hypertension. Clinical Trial Summary and Report Protocol 23. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 10 Jul 95. Volume 52, Page 301. [4]

5. A double-blind, placebo¹⁷-controlled, fixed dose, parallel trial in patients with mild to moderate hypertension Clinical Trial Summary and Report Protocol 10. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 14 Apr 94. Volume 45, Page 001. [5]

6. A double-blind, randomized, placebo¹⁷-controlled, fixed dose, parallel design trial of 10 weeks duration in Caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98 weeks duration Clinical Trial Summary and Report Protocol 11. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 30 Nov 94. Volume 46, Page 107. [6]

7. Double-blind, randomized, placebo¹⁷-controlled, parallel design trial of twelve to fourteen weeks duration to determine the effect of food on the antihypertensive response of CGP 48 933 80 mg in patients with mild of moderate essential hypertension Clinical Trial Summary and Report Pooled Protocol 17. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 13 Dec 94. Volume 48, Page 001. [7]

8. CGP 48 933 - Valsartan. Summary of Clinical Pharmacology. Ciba Pharmaceuticals, Horsham, UK. 23 Oct 95. Volume 02, Page 264. [32]

9. Integrated Summary of Efficacy (ISE) for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 03 Nov 95. Volume 02, Page 336. [8]

10. Randomised, double-blind, parallel group trial comparing tolerability of titrated doses of valsartan to titrated doses of lisinopril both given once daily in elderly patients with essential arterial hypertension treated for 52 weeks. Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol 28 (Interim Report). Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 20 Jul 95. Volume 55, Page 001. [16]

11. A double-blind, randomized, placebo¹⁷-controlled, fixed-dose, parallel design trial of ten weeks duration in caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98 weeks duration. Clinical Trial Report Protocol 11E (first year extension). Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 20 Jan 95. Volume 64, Page 001. [49]

12. CGP 48 933 Valsartan. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial comparing the efficacy of the combination of hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg plus valsartan 80 mg once daily to valsartan 160 mg once daily in hypertensive patients inadequately controlled with valsartan 80 mg once daily. Clinical Trial Report Protocol 19. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 14 Jul 95. Volume 61, Page 001. [9]

13. Integrated Summary of Safety for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 10 Nov 95. Volume 03, Page 001.[34]

14. A double-blind, placebo¹⁷-controlled, dose response trial to determine the acute and chronic central hemodynamic effects of valsartan in patients with symptomatic congestive heart failure. Study Report Protocol 104; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 06-Oct-89. [79]

15. A multicenter, double-blind, randomized, placebo¹⁷- and active-controlled, between patient trial to assess the cardiac hemodynamic effects of valsartan 40 mg, 80 mg and 160 mg, all twice daily, in patients with chronic, stable, congestive heart failure (NYHA Class II-IV) treated for four weeks. Study Report Protocol 103; Ciba-Geigy AG, Basel, Switzerland, 20-May-97. [80]

16. A multicountry, randomized, double-blind, parallel, placebo¹⁷-controlled trial to assess the effect of valsartan on morbidity and mortality, signs and symptoms, and quality of life in patients with stable, chronic congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 107, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 06-Apr-01. [77]

17. A multinational, multicenter, double-blind, randomized, active controlled, parallel group study design comparing the efficacy and safety of long-term treatment with valsartan, captopril and their combination in high-risk patients after myocardial infarction. Study Report Protocol 108. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 17-Oct-03. [84]

18. A multicenter, randomized, double-blind, placebo¹⁷-controlled, parallel trial to assess the effect of valsartan on exercise capacity, quality of life, and signs and symptoms, in patients with stable, chronic, congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 106, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 12-Mar-01. [81]

19. A twelve week, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study to assess the efficacy and safety of valsartan compared to enalapril on exercise capacity in patients with stable, moderate, chronic heart failure (NYHA class II-III). Study Report Protocol 110; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 20-Dec-00. [82]

20. DIOVAN (Valsartan) 40 mg, 80 mg and 160 mg film-coated tablets, Congestive Heart Failure. Expert Report on the clinical documentation, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Apr-01. [78]