CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS BRATOR
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
Código ATC: C09C A03.
O hormônio1 ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células2 de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial3. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
Valsartana é um potente e específico antagonista4 dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista5 parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina6. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina6 ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência7 de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica8 com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético9 tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais10 ou canais de íons11, importantes na regulação cardiovascular.
Farmacocinética
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para valsartana é de 23%. Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h).
A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética12 de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.
A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas13 séricas (94 - 97%), principalmente a albumina14 sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 L/h) quando comparado a circulação15 sanguínea hepática16 (cerca de 30 L/h). Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina17, principalmente como composto inalterado.
Quando valsartana é administrado com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC18) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC18, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrado com ou sem alimentos.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca19 é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC18 e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. A depuração aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta a depuração aparente em pacientes com insuficiência cardíaca19.
Populações especiais de pacientes
Pacientes idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.
Pacientes com insuficiência renal20
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal21 contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal21 e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal20. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise22. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas13 plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise22.
Pacientes com insuficiência hepática23
Cerca de 70% da dose absorvida são excretados na bile24, principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensa e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática16. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática23 de origem não biliar e sem colestase25. Observou-se que a AUC18 da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose26 biliar ou obstrução biliar. (vide “Advertências e precauções”).
Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve evidência de toxicidade27 sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se toxicidade27 fetal em coelhos. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez28 e durante a lactação29 mostraram índice de sobrevivência30 levemente reduzido, bem como leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco31 e não demonstraram qualquer significado clínico.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.