CARACTERÍSTICAS TORLÓS

A losartana potássica é um antagonista¹ do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. A losartana potássica também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral² e infarto do miocárdio³ em pacientes hipertensos com hipertrofia⁴ ventricular esquerda e oferece proteção renal⁵ para pacientes⁶ com diabetes tipo 2⁷ e proteinúria⁸.

Mecanismo de ação: a angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio⁹ ativo do sistema renina-angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia¹⁰ da hipertensão¹¹. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular¹², glândulas¹³ adrenais, rins¹⁴ e coração¹⁵) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição¹⁶ e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares¹⁷ lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II subtipo AT2, cuja função na homeostase cardiovascular é desconhecida.

A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. Em bioensaios de ligação e farmacológicos, liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana quanto seu metabólito¹⁸ ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima¹⁹ que degrada a bradicinina²⁰. Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina²⁰ ou o desenvolvimento de edema²¹ (losartana: 1,7%; placebo²²: 1,9%), não estão associados à losartana.

Absorção: após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo²³ de primeira passagem, formando um metabólito¹⁸ ácido carboxílico ativo e outros metabólitos²⁴ inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito¹⁸ ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco²⁵ foi administrado com uma refeição-padrão.

Distribuição: tanto a losartana como seu metabólito¹⁸ ativo apresentam taxa de ligação à proteínas²⁶ plasmáticas > 99%, principalmente com a albumina²⁷. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo²³: aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral são convertidos ao seu metabólito¹⁸ ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana potássica marcado com 14C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à losartana e ao seu metabólito¹⁸ ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu metabólito¹⁸ ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados. Além do metabólito¹⁸ ativo, são formados metabólitos²⁴ inativos, incluindo dois principais formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.

Eliminação: a depuração plasmática da losartana e de seu metabólito¹⁸ ativo é de aproximadamente 600 mL/min e 50 mL/min, respectivamente. A depuração renal⁵ da losartana e de seu metabólito¹⁸ ativo é de aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina²⁸ e 6%, na forma de metabólito¹⁸ ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito¹⁸ ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via oral.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartana e de seu metabólito¹⁸ ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito¹⁸ ativo não se acumulam significativamente no plasma²⁹.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana e seus metabólitos²⁴. Após dose oral de losartana potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina²⁸ e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina²⁸ e 50% nas fezes.