CARACTERÍSTICAS TORLÓS
A losartana potássica é um antagonista1 do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. A losartana potássica também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral2 e infarto do miocárdio3 em pacientes hipertensos com hipertrofia4 ventricular esquerda e oferece proteção renal5 para pacientes6 com diabetes tipo 27 e proteinúria8.
Mecanismo de ação: a angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio9 ativo do sistema renina-angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia10 da hipertensão11. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular12, glândulas13 adrenais, rins14 e coração15) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição16 e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares17 lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II subtipo AT2, cuja função na homeostase cardiovascular é desconhecida.
A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. Em bioensaios de ligação e farmacológicos, liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana quanto seu metabólito18 ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima19 que degrada a bradicinina20. Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina20 ou o desenvolvimento de edema21 (losartana: 1,7%; placebo22: 1,9%), não estão associados à losartana.
Absorção: após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo23 de primeira passagem, formando um metabólito18 ácido carboxílico ativo e outros metabólitos24 inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito18 ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco25 foi administrado com uma refeição-padrão.
Distribuição: tanto a losartana como seu metabólito18 ativo apresentam taxa de ligação à proteínas26 plasmáticas > 99%, principalmente com a albumina27. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo23: aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral são convertidos ao seu metabólito18 ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana potássica marcado com 14C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à losartana e ao seu metabólito18 ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu metabólito18 ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados. Além do metabólito18 ativo, são formados metabólitos24 inativos, incluindo dois principais formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.
Eliminação: a depuração plasmática da losartana e de seu metabólito18 ativo é de aproximadamente 600 mL/min e 50 mL/min, respectivamente. A depuração renal5 da losartana e de seu metabólito18 ativo é de aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina28 e 6%, na forma de metabólito18 ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito18 ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via oral.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartana e de seu metabólito18 ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito18 ativo não se acumulam significativamente no plasma29.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana e seus metabólitos24. Após dose oral de losartana potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina28 e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina28 e 50% nas fezes.