CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS AXONIUM

Descrição: a olanzapina é uma droga antipsicótica que pertence à classe das tienobenzodiazepinas.

Quimicamente é o 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina.

A fórmula molecular da olanzapina é C17H20N4S e tem um peso molecular de 312,43.

Apresenta-se como um sólido cristalino¹ amarelo.

Propriedades farmacodinâmicas

A olanzapina é uma droga antipsicótica com um perfil farmacológico amplo, através da ação em vários sistemas de receptores. Em estudos pré-clínicos, a olanzapina demonstrou afinidade pelos receptores de serotonina 5HT2A/C, 5HT3, 5HT6; dopamina² D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-5; α1-adrenérgico³ e histamina⁴ H1.

Os estudos de comportamento em animais sobre os efeitos da olanzapina indicaram antagonismo aos receptores 5HT, dopaminérgicos e colinérgicos, consistente com o perfil de ligação a esses receptores. A olanzapina demonstrou maior afinidade in vitro ao receptor da serotonina 5HT2, bem como maior atividade in vivo, comparada à afinidade e atividade para o receptor da dopamina² D2. Os estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurônios⁵ dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto demonstrou pouco efeito sobre as vias estriatais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu uma resposta condicionada de aversão, que é um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalepsia, que é um efeito indicativo de efeitos motores adversos. Ao contrário de outras drogas antipsicóticas, a olanzapina aumenta a resposta em um teste “ansiolítico”.

Em dois de dois estudos controlados com placebo⁶ e em dois de três estudos controlados comparativos, com mais de 2900 pacientes esquizofrênicos apresentando sintomas⁷ positivos e negativos, a olanzapina foi associada a melhoras significantemente maiores, tanto nos sintomas⁷ negativos como nos positivos.

Propriedades farmacocinéticas

A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas dentro de 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelo alimento. As concentrações plasmáticas de olanzapina foram lineares e proporcionais à dose em estudos clínicos nas doses de 1 a 20 mg.

A olanzapina é metabolizada no fígado⁸ pelas vias conjugativa e oxidativa. O maior metabólito⁹ circulante é o 10-N-glucuronida, que em teoria não ultrapassa a barreira hematoencefálica. As isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 do citocromo P450 contribuem para a formação dos metabólitos¹⁰ N-desmetil e 2-hidroximetil, ambos exibindo significativamente menor atividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é a da olanzapina original.

Após administração oral a indivíduos sadios, a meia-vida média de eliminação da olanzapina foi de 33 horas (21 a 54 horas para o 5º a 95º percentil) e o clearance plasmático médio foi de 26 L/hora (12 a 47 L/hora para o 5º a 95º percentil). A farmacocinética da olanzapina variou em função do tabagismo, da idade e do sexo, conforme apresentado na tabela abaixo:

Embora o tabagismo, sexo e a idade possam afetar o clearance e a meia-vida da olanzapina, a magnitude do impacto desses fatores isolados é pequena em comparação com a variabilidade geral entre indivíduos.

Não houve diferença significante na meia-vida média de eliminação ou no clearance da olanzapina entre pacientes com insuficiência renal¹¹ grave, comparando-se aos pacientes com função renal¹² normal.

Aproximadamente 57% da olanzapina é excretada na urina¹³, principalmente como metabólitos¹⁰.

Indivíduos fumantes com disfunção hepática¹⁴ leve apresentaram diminuição do clearance comparável aos indivíduos não fumantes sem disfunção hepática¹⁴.

A ligação da olanzapina às proteínas¹⁵ plasmáticas foi de aproximadamente 93% em uma faixa de concentração de 7 a 1000 ng/ml. A olanzapina está ligada predominantemente à albumina¹⁶ e à α1-glicoproteína ácida.

Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças entre os parâmetros farmacocinéticos da olanzapina entre as três populações. O estado da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 não afeta o metabolismo¹⁷ da olanzapina.