ADVERTÊNCIAS AXONIUM

Síndrome¹ Neuroléptica Maligna (SNM): SNM é uma síndrome¹ complexa, potencialmente fatal, associada com o uso de medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina. As manifestações clínicas da SNM são: hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial² irregular, taquicardia³, diaforese⁴ e arritmia⁵ cardíaca). Outros sinais⁶ adicionais podem incluir: elevação da creatinina⁷ fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise⁸) e insuficiência renal⁹ aguda. As manifestações clínicas de SNM ou presença de febre¹⁰ alta sem manifestações clínicas de SNM requerem a descontinuação de todas as drogas antipsicóticas incluindo a olanzapina.

Discinesia tardia¹¹: em estudos comparativos com haloperidol com mais de 6 semanas, a olanzapina foi associada a uma incidência¹² menor, mas estatisticamente significativa de discinesia proveniente do tratamento. Contudo, pelo fato do risco de discinesia tardia¹¹ aumentar com a exposição a longo prazo às medicações antipsicóticas, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção da droga se sinais⁶ ou sintomas¹³ de discinesia tardia¹¹ aparecerem em um paciente. Esses sintomas¹³ podem piorar temporariamente, ou mesmo aparecerem após a interrupção do tratamento.

Provas de função hepática¹⁴: ocasionalmente, têm sido observadas, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas¹⁵ TGP e TGO. Raros casos de hepatite¹⁶ foram relatados no período pós-comercialização. Nesse período, casos muito raros de insuficiência hepática¹⁷ mista ou colestática foram relatados.

Convulsões: olanzapina deve ser usada cuidadosamente em pacientes com histórico de convulsões ou que estão sujeitos a fatores que possam diminuir o limiar convulsivo. Convulsões foram raramente relatadas em tais pacientes, quando tratados com olanzapina.

Atividade anticolinérgica: a experiência durante os estudos clínicos revelou uma baixa incidência¹² de eventos anticolinérgicos. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando esta medicação for prescrita a pacientes com hipertrofia¹⁸ prostática, íleo paralítico¹⁹, glaucoma²⁰ de ângulo fechado ou condições relacionadas.

Antagonismo dopaminérgico: a olanzapina exibe antagonismo à dopamina²¹ in vitro, e, em teoria, pode antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina²¹ como ocorre com outras drogas antipsicóticas.

Atividade geral no Sistema Nervoso Central²² (SNC²³): devido ao fato dos efeitos primários da olanzapina serem no SNC²³, deve-se tomar cuidado adicional quando esta medicação for administrada em combinação com outras drogas que atuem centralmente, incluindo o álcool.

Efeitos cardiovasculares: as comparações entre os grupos olanzapina e placebo²⁴, provenientes dos resultados agrupados de estudos clínicos placebo²⁴-controlados, revelaram que não há diferenças estatisticamente significativas na proporção de pacientes recebendo olanzapina/placebo²⁴ que apresentaram alterações potencialmente importantes nos parâmetros do eletrocardiograma²⁵ (ECG), incluindo os intervalos QT, QTc e PR. O uso de olanzapina foi associado a um aumento médio de 2,4 batimentos por minuto na frequência cardíaca, comparado com nenhuma alteração entre os pacientes que utilizaram placebo²⁴. Esta pequena tendência à taquicardia³ pode estar relacionada ao potencial da olanzapina em induzir alterações ortostáticas.

Efeitos hemodinâmicos: olanzapina pode induzir hipotensão²⁶ ortostática associada com vertigem²⁷, taquicardia³, e em alguns pacientes, síncope²⁸, especialmente durante o período inicial de titulação da dose, provavelmente refletindo suas propriedades de antagonista²⁹ α1-adrenérgico³⁰. Os riscos de hipotensão²⁶ ortostática e síncope²⁸ podem ser minimizados ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg de olanzapina administrada uma vez ao dia. Se ocorrer hipotensão²⁶, uma titulação mais gradual para a dose alvo deve ser considerada.

Alterações dos lipídios: em estudos clínicos placebo²⁴-controlados, alterações indesejáveis dos lipídios foram observadas em pacientes tratados com olanzapina. Elevações significativas e, às vezes, muito altas (> 500 mg/dl³¹) dos níveis de triglicérides³² foram observadas com o uso da olanzapina. Aumentos médios moderados do colesterol³³ total também foram observados com o uso da olanzapina. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico adequado.

Eventos Adversos Cerebrovasculares (EAC), incluindo Acidente Vascular Cerebral³⁴, em pacientes idosos com demência³⁵: eventos adversos cerebrovasculares (ex.: acidente vascular cerebral³⁴, ataque isquêmico³⁶ transitório), incluindo mortes, foram relatados em estudos com pacientes idosos com psicose³⁷ associada à demência³⁵. Em estudos placebo²⁴-controlados, houve uma alta incidência¹² de EAC em pacientes tratados com olanzapina comparados aos pacientes tratados com placebo²⁴ (1,3% versus 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes que apresentaram eventos cerebrovasculares tinham fatores de risco preexistentes conhecidos que estão relacionados com um risco elevado para os EAC (ex.: histórico de EAC ou ataque isquêmico³⁶ transitório, hipertensão³⁸, tabagismo) e apresentaram condições médicas concomitantes e/ou utilizaram medicamentos concomitantes havendo uma associação temporal com os EAC. A olanzapina não está aprovada para o tratamento de pacientes com psicose³⁷ associada à demência³⁵.

Hiperglicemia³⁹ e diabetes mellitus⁴⁰: em pacientes com esquizofrenia⁴¹, ocorre um aumento na prevalência⁴² de diabetes⁴³. Assim como ocorre com outros antipsicóticos, alguns sintomas¹³ como hiperglicemia³⁹, diabetes⁴³, exacerbação de diabetes⁴³ pré-existente, cetoacidose e coma⁴⁴ diabético foram relatados. Recomenda-se monitorização clínica apropriada de todos os pacientes, particularmente de pacientes diabéticos e de pacientes que apresentam fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes⁴³.

Atenção: Este medicamento contém açúcar⁴⁵ (lactose⁴⁶), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes⁴³.

Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade e toxicidade⁴⁷ animal: baseando-se nos resultados de estudos em ratos e camundongos, conclui-se que a olanzapina não é carcinogênica. Achados significativos em estudos de oncogenicidade foram limitados a um aumento na incidência¹² de adenocarcinomas mamários em ratas e fêmeas de camundongo. Esse é um achado comum em roedores tratados com agentes que aumentam a secreção de prolactina⁴⁸ e não tem significância direta para humanos.

A olanzapina não foi mutagênica em uma extensa bateria de testes padrão, que incluiu testes de mutação⁴⁹ bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.

Nos estudos em animais, a olanzapina não apresentou efeitos teratogênicos⁵⁰. A sedação⁵¹ afetou o desempenho no acasalamento dos ratos machos. Os ciclos de estro foram afetados com doses de 1,1 mg/kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução⁵² foram influenciados em ratos que receberam 3 mg/kg (9 vezes a dose máxima humana). Na ninhada de ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias dos níveis de atividade da prole.

Em estudos animais com olanzapina, os principais achados hematológicos foram: citopenias periféricas reversíveis em cães que receberam altas doses de olanzapina (24 a 30 vezes a dose diária máxima humana), diminuições dose-relacionadas nos linfócitos e neutrófilos⁵³ em camundongos e linfopenia secundária a um estado nutricional comprometido em ratos. Poucos cães tratados com doses 24 a 30 vezes a dose diária máxima humana desenvolveram neutropenia⁵⁴ reversível ou anemia hemolítica⁵⁵ reversível entre 1 e 10 meses de tratamento. Efeitos nos parâmetros hematológicos em cada espécie envolveram células sanguíneas⁵⁶ circulantes e nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea⁵⁷ foi encontrada em todas as espécies estudadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas: devido ao fato de a olanzapina poder causar sonolência, os pacientes devem ser alertados quando operarem máquinas, incluindo veículos motorizados, enquanto estiverem em tratamento com olanzapina.

GRAVIDEZ⁵⁸ E LACTAÇÃO⁵⁹

Categoria de risco na gravidez⁵⁸: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há estudos adequados e bem controlados com olanzapina em mulheres grávidas.

As pacientes devem ser avisadas para notificarem seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem engravidar durante o tratamento com olanzapina.

Dado que a experiência em humanos é limitada, esta droga deve ser usada na gravidez⁵⁸ somente se os benefícios possíveis justificarem os riscos potenciais para o feto⁶⁰.

Em um estudo em mulheres saudáveis, lactantes⁶¹, a olanzapina foi excretada no leite materno. A média de exposição infantil (mg/kg) no estado de equilíbrio foi estimada ser 1,8% da dose materna de olanzapina (mg/kg). As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentarem caso estejam recebendo olanzapina.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes com acometimento hepático de diversas naturezas: devem ser tomadas precauções em pacientes com TGP e/ou TGO elevadas, em pacientes com sinais⁶ e sintomas¹³ de insuficiência hepática¹⁷, em pacientes com doenças pré-existentes associadas a reserva funcional hepática¹⁴ limitada e em pacientes que estejam sendo tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da TGP e/ou TGO durante o tratamento, é necessário acompanhamento cuidadoso e deve-se considerar a redução da dose.

Pacientes com acometimento hematológico de diversas naturezas: como ocorre com outras drogas antipsicóticas, deve-se tomar cuidado quando usar AXONIUM nos seguintes tipos de pacientes:

- pacientes que por qualquer razão tenham contagens baixas de leucócitos⁶² e/ou neutrófilos⁵³;

- pacientes com história de depressão/toxicidade⁴⁷ da medula óssea⁵⁷ induzida por drogas;

- pacientes com depressão da medula óssea⁵⁷ causada por doença concomitante, radioterapia⁶³ ou quimioterapia⁶⁴;

- pacientes com condições de hipereosinofilia⁶⁵ ou com doença mieloproliferativa.

Em estudos clínicos, um número significativo de pacientes com história de neutropenia⁵⁴ ou de agranulocitose⁶⁶ relacionada com clozapina receberam olanzapina sem intercorrências.

Uso geriátrico: dos 2500 pacientes que participaram dos estudos clínicos com olanzapina no pré-lançamento, 11% (263) tinham 65 anos de idade ou mais. Em pacientes esquizofrênicos, não há indícios de diferença de tolerabilidade à olanzapina entre pacientes idosos e jovens. Os estudos em pacientes com vários sintomas¹³ psiquiátricos, associados à doença de Alzheimer⁶⁷, sugeriram que pode haver um perfil de tolerabilidade diferente nesta população, quando comparada aos pacientes jovens com esquizofrenia⁴¹. Como ocorre com outras drogas de ação no Sistema Nervoso Central²², a olanzapina deve ser usada com cuidado em pacientes idosos com demência³⁵ e também, na presença de fatores que possam diminuir o clearance farmacocinético ou aumentar a resposta farmacodinâmica à olanzapina, deve-se levar em consideração uma dose inicial mais baixa para os pacientes idosos (ver Posologia).

Segurança em pacientes idosos com psicose³⁷ associada à demência³⁵: em pacientes idosos, com psicose³⁷ associada à demência³⁵, não foi estabelecida a eficácia da olanzapina. Em estudos clínicos placebo²⁴-controlados em pacientes idosos com psicose³⁷ associada à demência³⁵, a incidência¹² de morte foi significantemente maior nos pacientes tratados com a olanzapina em comparação com os pacientes tratados com placebo²⁴ (3,5% versus 1,5%, respectivamente). Os fatores de risco que podem predispor ao aumento da mortalidade⁶⁸ nestes pacientes, quando tratados com olanzapina, incluem: faixa etária ≥ 80 anos, sedação⁵¹, uso concomitante de benzodiazepínicos ou presença de condições respiratórias (ex.: pneumonia⁶⁹, com ou sem aspiração).

Uso pediátrico: a olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.