INDICAÇÕES ACTOS

Atualizado em 19/07/2016

ACTOS (cloridrato de pioglitazona) está indicado como um coadjuvante1 de dieta e exercícios físicos para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes2 tipo II (E11) (diabetes mellitus3 não insulino-dependente, DMNID). ACTOS® (cloridrato de pioglitazona) está indicado em monoterapia e também para uso combinado com sulfonilureia, metformina4, ou insulina5, quando dieta e exercício associados a um agente único não resultam em controle adequado da glicemia6.

O acompanhamento de diabetes2 tipo II deverá também incluir aconselhamento nutricional, redução e peso quando indicado e exercícios. Estas medidas são importantes não só para tratamento primário do diabetes2 tipo II, mas também para manter a eficácia do tratamento medicamentoso.


- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Monoterapia: Três estudos randomizados, duplo-cegos, placebo7-controlados com durações de 16 a 26 semanas foram conduzidos para avaliar o uso de pioglitazona em monoterapia em pacientes com diabetes2 tipo II. Estes estudos avaliaram pioglitazona em doses de até 45 mg ou placebo7 uma vez por dia em um total de 865 pacientes.



Estudo de variação de dose (Estudo PNFP-001)

Em um estudo de monoterapia com variação de dose, de 26 semanas, 408 pacientes com diabetes2 tipo II foram randomizados para receber 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona ou placebo7 uma vez ao dia. A terapia com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompida 8 semanas antes do período duplo-cego. O tratamento com 15 mg, 30 mg e 45 mg de pioglitazona produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c8 e na glicemia6 em jejum no desfecho “endpoint” em comparação com placebo7 (ver Figura 1, Tabela 1).

Figura 1 mostra o decurso de tempo para alterações na HbA1c8 neste estudo de 26 semanas.



Figura 1: Alteração média do valor basal para HbA1c8 em um estudo de variação de dose placebo7-controlado de 26 semanas (valores observados) – Estudo PNFP-001






Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento. †p ≤ 0,05 vs. placebo7


Estudo de titulação de dose (Estudo PNFP-012)

Em um estudo de monoterapia controlado por placebo7, por 24 semanas, 260 pacientes com diabetes2 tipo II foram randomizados para um dos dois grupos de tratamento com titulação forçada de pioglitazona ou um grupo de titulação simulada com placebo7. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego.

Em um dos grupos de tratamento com pioglitazona, os pacientes receberam uma dose inicial de 7,5 mg uma vez por dia. Após quatro semanas, a dose foi aumentada para 15 mg uma vez por dia e, após mais quatro semanas, a dose foi aumentada para 30 mg uma vez por dia durante o resto do ensaio (16 semanas). No segundo grupo de tratamento com pioglitazona, os pacientes receberam uma dose inicial de 15 mg uma vez por dia e foram titulados a 30 mg uma vez por dia e 45 mg uma vez por dia de uma forma semelhante.

O tratamento com pioglitazona, como descrito, produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c8 e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo7 (ver Tabela 2).


Dose final em titulação forçada

Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento. †p ≤ 0,05 vs. placebo7


Estudo de monoterapia de 16 semanas (Estudo PNFP-026)

Num estudo de monoterapia de 16 semanas, 197 pacientes com diabetes2 tipo II foram randomizados para o tratamento com 30 mg de pioglitazona ou placebo7 uma vez ao dia. O tratamento com qualquer agente antidiabético anterior foi interrompido 6 semanas antes do período do duplo-cego. O tratamento com 30 mg de pioglitazona produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c8 e FPG no desfecho “endpoint”, em comparação com placebo7 (Tabela 3).



Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento. †p ≤ 0,05 vs. placebo7


Terapia Combinada9

Três estudos clínicos de 16 semanas, duplo-cegos randomizados, placebo7-controlados foram realizados para avaliar os efeitos da pioglitazona (15 mg e/ou 30 mg) sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes2 tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1c8 ≥ 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina4 ou insulina5. Além disso, três estudos clínicos de 24 semanas duplo-cegos randomizados, foram realizados para avaliar os efeitos da pioglitazona 30 mg versus pioglitazona 45 mg sobre o controle glicêmico em pacientes com diabetes2 tipo II que estavam sob controle inadequado (HbA1 ≥ 8%), apesar da terapia vigente com uma sulfonilureia, metformina4 ou insulina5. O tratamento anterior do diabetes2 pode ter sido monoterapia ou terapia combinada9.


Estudos de associação a sulfonilureias10

Dois estudos clínicos foram conduzidos com pioglitazona em combinação com uma sulfonilureia. Em ambos os estudos, foram incluídos pacientes com diabetes2 tipo II em qualquer dose de uma sulfonilureia, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.


Estudo de 16 semanas com associação a sulfonilureia (Estudo PNFP-010)

No primeiro estudo, 560 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber 15 mg ou 30 mg de pioglitazona ou placebo7, uma vez ao dia, durante 16 semanas, em adição ao seu regime atual de sulfonilureia. O tratamento com pioglitazona em associação à sulfonilureia produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c8 e FPG no desfecho “endpoint”em comparação com placebo7 em associação a sulfonilureias10 (Tabela 4).



Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento. †p ≤ 0,05 vs. placebo7 + sulfonilureia


Estudo de 24 semanas com associação à sulfonilureia (Estudo PNFP-341)

No segundo estudo, 702 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além de seu regime vigente de sulfonilureia. A redução média de HbA1c8 em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 1,6% para a dose de 30 mg e 1,7% para a dose de 45 mg (ver Tabela 5). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 52 mg/dL11 para o 30 mg de dose e 56 mg/Dl11 para a dose de 45 mg.

O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com a sulfonilureia foi observado em pacientes, independentemente da dose de sulfonilureia.





95% IC = Intervalo de confiança 95%

Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento


Estudos de associação à metformina4

Dois estudos clínicos foram conduzidos com pioglitazona em combinação com metformina4.

Ambos os ensaios incluíram pacientes com diabetes2 tipo II em qualquer dose de metformina4, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados pelo menos três semanas antes do início do tratamento do estudo.


Estudo de 16 semanas com associação à metformina4 (Estudo PNFP-027)

No primeiro estudo, 328 pacientes foram randomizados para receber 30 mg de pioglitazona ou placebo7 uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de metformina4. O tratamento com pioglitazona em associação à metformina4 produziu melhoras estatisticamente significativas na HbA1c8 e FPG no desfecho “endpoint” em comparação ao tratamento com placebo7 associado à metformina4 (ver Tabela 6).


Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento. †p ≤ 0,05 vs. placebo7 + metformina4


Estudo de 24 semanas com associação à metformina4 (Estudo PNFP-342)

No segundo estudo, 827 pacientes foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime de metformina4. A redução média de HbA1c8 em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 0,8% para a dose de 30 mg e 1,0% para a dose de 45 mg (ver Tabela 7). A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 38 mg/dL11 para a dose de 30 mg e 51 mg/dL11 para a dose de 45 mg.



95% IC = Intervalo de confiança 95%

Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento.

† p ≤ 0,05 vs. pioglitazona 30 mg um comprimido, diariamente + metformina4


O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com a metformina4 foi observada em pacientes, independentemente da dose de metformina4.


Estudos de associação à insulina5

Dois estudos clínicos foram conduzidos com este produto, em combinação com a insulina5. Em ambos os ensaios, foram incluídos pacientes com diabetes2 tipo II em tratamento com insulina5, quer isoladamente ou em combinação com outro agente antidiabético. Todos os outros agentes antidiabéticos foram retirados antes do início do tratamento de estudo.


Estudo de associação à insulina5 (Estudo PNFP-014)

No primeiro estudo, 566 pacientes foram randomizados para receber 15 mg ou 30 mg de pioglitazona ou placebo7 uma vez ao dia, durante 16 semanas, além do regime de insulina5. O tratamento com pioglitazona em associação à insulina5 produziu melhorias estatisticamente significativas na HbA1c8 e FPG no desfecho “endpoint” em comparação com placebo7 em associação à insulina5 (ver Tabela 8). A dose diária de insulina5 média no início do estudo, em cada grupo de tratamento foi de aproximadamente 70 unidades. A maioria dos pacientes (75% do total, 86% dos tratados com placebo7, 77% tratados com pioglitazona 15 mg, e 61% tratados com pioglitazona 30 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina5 desde o valor basal até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na dose diária de insulina5 (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina5) foi de -3 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 15 mg, -8 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 30 mg, e -1 unidade em pacientes tratados com placebo7.



Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento.

† p ≤ 0,05 vs. placebo7 + insulina5


Estudo de 24 semanas com associação à insulina5 (Estudo PNFP-343)

No segundo estudo, 690 pacientes que recebem uma média de 60 unidades de insulina5 por dia foram randomizados para receber 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 24 semanas, além do regime atual de insulina5. A redução média de HbA1c8 em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 1,2% para a dose de 30 mg e 1,5% para a dose de 45 mg. A redução média de FPG em relação ao valor basal na 24ª semana foi de 32 mg / dL para a dose de 30 mg e de 46 mg / dL para a dose de 45 mg (ver Tabela 9). A maioria dos pacientes (55% do total, 58% tratados com pioglitazona 30 mg, e 52% tratados com pioglitazona 45 mg) não teve alteração em sua dose diária de insulina5 a partir do valor basal até a última visita do estudo. A alteração média do valor basal na dose diária de insulina5 (incluindo pacientes sem modificações da dose de insulina5) foi de -5 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 30 mg e -8 unidades nos pacientes tratados com pioglitazona 45 mg.





95% IC = Intervalo de confiança 95%

Ajustado pela linha basal, centro-agrupado, e centro-agrupado por interação do tratamento

† p ≤ 0,05 vs. pioglitazona 30 mg um comprimido, diariamente + insulina5


O efeito terapêutico de pioglitazona em combinação com insulina5 foi observado nos pacientes, independentemente da dose de insulina5.

Em vários ensaios clínicos12, incluindo ensaios comparativos duplo-cego, em pacientes com diabetes mellitus3 tipo II dando 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona uma vez por dia, a taxa de melhoria ("melhora moderada" ou avaliações melhores) em 821 pacientes, que foram incluídos na análise da classificação global de melhoria na glicose13 no sangue14, foi de 50,8% (417/821 pacientes).

Nos estudos de administração a longo prazo (28-48 semanas ou mais), foi alcançado um controle estável da glicose13 no sangue14, com a redução da glicemia de jejum15 e HbA1c8 sendo mantida, sem diminuição do efeito terapêutico.


Os resultados de ensaios comparativos duplo-cegos em pacientes com efeitos terapêuticos satisfatórios são os seguintes:


Diabetes mellitus3 tipo II tratados com somente dieta e/ou terapia exercício: Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c8 diminuiu 1,08 ± 1,47% (média ± DP de 63 pacientes).

Diabetes mellitus3 tipo II tratados com sulfoniluréias10, além de dieta e/ou terapia de exercício: Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona uma vez por dia durante 12 semanas, HbA1c8 diminuiu 1,24 ± 1,33% (média ± DP de 56 pacientes).

Diabetes mellitus3 do tipo II tratados com inibidores de a-glicosidase, além de dieta e/ou terapia de exercício: Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona, uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c8 diminuiu de 0,91 ± 0,89% (média ± DP de 55 pacientes).

Diabetes mellitus3 do tipo II tratados com biguanidas16, além de dieta e/ou terapia de exercício: Como resultado do tratamento com dose de 15 mg de pioglitazona, uma vez por dia durante 12 semanas, seguidas por 30 mg de pioglitazona, uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c8 diminuiu 0,67 ± 0,80% (média f DP de 83 pacientes).

Diabetes mellitus3 tipo 2 tratados com preparações de insulina5, além de tratamento dietético e / ou terapia de exercício: Como resultado do tratamento com dose de 30 mg de pioglitazona uma vez por dia, durante 16 semanas, HbA1c8 diminuiu 1,22 ± 1,11% (média de f DP de 45 pacientes).


Em um estudo controlado por placebo7, os pacientes com controle glicêmico inadequado, apesar de um período de três meses para otimização de insulina5, foram randomizados para pioglitazona ou placebo7 durante 12 meses. Os pacientes que receberam pioglitazona tiveram uma redução média na HbA1c8 de 0,45% em comparação com os que continuaram a tomar somente insulina5 e uma redução da dose de insulina5 no grupo tratado com pioglitazona.


A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função das células17 beta, bem como aumentar a sensibilidade à insulina5. Estudos clínicos de dois anos têm demonstrado a manutenção deste efeito.

Em ensaios clínicos12 de um ano, a pioglitazona promoveu uma redução consistente e estatisticamente significativa na relação albumina18/creatinina19 em relação ao valor basal.


O efeito da pioglitazona (monoterapia 45 mg vs. placebo7) foi avaliado em um pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo II. A pioglitazona foi associada a ganho de peso significativo. A gordura20 visceral diminuiu significativamente, enquanto houve um aumento da massa de gordura20 extra-abdominal. Alterações similares na distribuição da gordura20 corporal com pioglitazona foram acompanhadas de uma melhora na sensibilidade à insulina5. Na maioria dos estudos clínicos, foram observados redução dos triglicérides21 plasmáticos totais e ácidos graxos livres, e aumento dos níveis de HDL22-colesterol23 quando comparados com placebo7, com um pequeno, mas não clinicamente significativo, aumentos nos níveis de LDL24-colesterol23.

Em estudos clínicos com duração de até dois anos, a pioglitazona reduziu os triglicérides21 plasmáticos totais e de ácidos graxos livres, e aumentou os níveis de colesterol23 HDL22, comparativamente ao placebo7, metformina4 ou gliclazida.

A pioglitazona não provocou elevações estatisticamente significativas nos níveis do LDLcolesterol, comparativamente ao placebo7, enquanto foram observadas reduções com metformina4 e gliclazida. Em um estudo de 20 semanas, assim como a redução dos triglicérides21 em jejum, a pioglitazona reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial através de um efeito sobre os triglicérides21 absorvidos e hepáticos sintetizados. Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia6 e foram estatisticamente significativamente diferentes da glibenclamida.


População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Actos em todos os subgrupos da população pediátrica com diabetes mellitus3 tipo II.


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Egan JW, Mathisen AL, Pioglitazone25 012 Study Group. The Effect of Pioglitazone25 on Glucose Control and Lipid Profile in Patients with Type 2 Diabetes2. Diabetes2. 2000;49(Suppl.1):A105. [ABSTRACT BOOK: 60th Scientific Sessions: Friday, June 9-Tuesday, June 13, 2000; Henry B. Gonzalez Convention Center; Marriott Riverwalk and Marriott Rivercenter; San Antonio, Texas: Abstracts]


- 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação:

A pioglitazona é uma tiazolidinodiona, que depende da presença de insulina5 para o seu mecanismo de ação.

A pioglitazona diminui a resistência à insulina26 na periferia e no fígado27, resultando em um aumento da eliminação de glicose13 insulina5-dependente e na diminuição da produção de glicose13 hepática28. A pioglitazona não é um secretagogo de insulina5.

A pioglitazona é um agonista29 do receptor γ de peroxissomo proliferador-ativado (PPARγ).

Receptores PPAR são encontrados em tecidos importantes para a ação da insulina5, como tecido adiposo30, músculo esquelético31 e fígado27. A ativação de receptores nucleares de PPARy modulam a transcrição de um número de genes responsivos à insulina5 envolvidos no controle da glicose13 e do metabolismo32 lipídico.

Em modelos de diabetes2 em animais, a pioglitazona reduz a hiperglicemia33, hiperinsulinemia34 e hipertrigliceridemia característica de estados de resistência à insulina26, tais como diabetes2 tipo II. As alterações metabólicas produzidas pela pioglitazona resultaram no aumento da capacidade de resposta dos tecidos insulina5-dependentes e são observados em diversos modelos animais de resistência à insulina26.


Uma vez que a pioglitazona aumenta os efeitos da insulina5 circulante (por redução da resistência à insulina26), ela não diminui a glicose13 no sangue14 em modelos animais que não possuem a insulina5 endógena.


Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: tiazolidinodionas

Código ATC: A10BG03


Farmacodinâmica

Os estudos clínicos demonstram que a pioglitazona melhora a sensibilidade à insulina5 em pacientes resistentes à insulina5.

A pioglitazona melhora a capacidade de resposta celular à insulina5, aumenta a eliminação de glicose13 dependente de insulina5, e aumenta a sensibilidade hepática28 à insulina5. Em pacientes com diabetes2 tipo II, a redução na resistência à insulina26 produzida pela pioglitazona resultou em concentrações reduzidas de glicose13 no plasma35, concentrações mais baixas de insulina5 no plasma35 e valores mais baixos de HbA1c8. Em estudos clínicos controlados, a pioglitazona teve um efeito aditivo sobre o controle glicêmico, quando usado em combinação com sulfonilureia, metformina4 ou insulina5.

Pacientes com anormalidades lipídicas foram incluídos em estudos clínicos com pioglitazona.

Em geral, os pacientes tratados com pioglitazona tiveram reduções médias no triglicérides21 sérico, aumentos médios no HDL colesterol36, e sem alterações médias consistentes em LDL24 e colesterol23 total. Não há nenhuma evidência conclusiva de benefício macrovascular com pioglitazona ou com qualquer outro medicamento antidiabético.


Propriedades farmacocinéticas

Absorção: após administração oral de pioglitazonao pico de concentração foi observado dentro de 2 horas. Alimentação retarda ligeiramente o tempo do pico da concentração sérica (Tmax) para 3 a 4 horas, mas não altera a extensão da absorção (ASC) (Estudo PNPF-036). A biodisponibilidade absoluta de pioglitazona é maior que 80% (Estudo EC-241).

Após a administração de pioglitazona uma vez ao dia, as concentrações séricas no estado de equilíbrio de ambos pioglitazona e seus principais metabólitos37 ativos, M-III (derivado ceto de pioglitazona) e M-IV (derivado de hidroxila de pioglitazona), são alcançados dentro de 7 dias.

No estado de equilíbrio, M-III e M-IV atingiram concentrações séricas iguais ou maiores do que a de pioglitazona. No estado de equilíbrio, nos voluntários sadios e nos pacientes com diabetes2 tipo II, a pioglitazona compreende cerca de 30% a 50% do pico total de concentração sérica (pioglitazona mais metabólitos37 ativos) e 20% a 25% de ASC total. No estado de equilíbrio, a pioglitazona e seus metabolitos37 não parece acumular (Estudo CPH-002).

A concentração sérica máxima (Cmáx), ASC e concentrações séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona e M-III e M-IV aumentaram proporcionalmente com doses administradas de 15 mg e 30 mg por dia.

Distribuição: o volume aparente de distribuição médio da pioglitazona após administração de uma única dose é de aproximadamente 0,25 a 0,63 L/kg de peso corpóreo. A pioglitazona e todos os metabólitos37 ativos se ligam extensamente às proteínas38 do soro39 humano (>99%), principalmente à albumina18 sérica. A pioglitazona também se liga a outras proteínas38 séricas, mas com menor afinidade. Os metabólitos37 M-III e M-IV também se ligam extensamente à albumina18 sérica (>98%) (Estudos A-35-00384, A-35-00385, A-35-00802 e A-35-01202).

Metabolismo32: a pioglitazona é extensamente metabolizada por hidroxilação e oxidação. Os metabólitos37 também se convertem parcialmente em glicuronídeos ou conjugados sulfatados.

Dados in vitro demonstram que as múltiplas isoformas CYP estão envolvidas no metabolismo32 de pioglitazona. As isoformas do citocromo P450 envolvidas são CYP2C8 e, em menor grau, CYP3A4 com contribuições adicionais de uma variedade de outras isoformas incluindo a principal extra-hepática28 CYP1A1.Três dos seis metabólitos37 identificados são ativos (M-II, MIII e M-IV). Quando em atividade, considerando as concentrações e a ligação a proteínas38, a pioglitazona e o metabólito40 M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição de M-IV para eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto que a contribuição relativa de M-II é mínima.

Estudos in vivo de pioglitazona em combinação com genfibrozila, um forte inibidor de CYP2C8 mostrou que a pioglitazona é substrato da CYP2C8. Estudos in vivo não demonstraram evidências que a pioglitazona inibe qualquer subtipo do citocromo P450. Não há indução das principais enzimas indutíveis CYP1A, CYP2C8/09 e CYP3A4 no ser humano.

As razões de cortisol/6β-hidrocortisol urinários medidas em pacientes tratados com este produto mostraram que a pioglitazona não é um forte indutor da enzima41 CYP3A4.

Estudos de interação mostraram que a pioglitazona não possui efeito relevante na farmacocinética nem na farmacodinâmica de digoxina, varfarina, femprocumona e metformina4. Foi relatado que a administração concomitante de pioglitazona com genfibrozila (um inibidor de CYP2C8) ou com rifampicina (um indutor de CYP2C8) aumenta ou reduz, respectivamente, a concentração plasmática de pioglitazona

Excreção e eliminação: após administração oral, aproximadamente 15% a 30% da dose de pioglitazona é recuperada na urina42. A eliminação renal43 da pioglitazona é insignificante e a droga é principalmente excretada na forma de metabólitos37 e seus conjugados. Presume-se que a maior parte da dose oral seja excretada na bile44, na forma inalterada ou na forma de metabólitos37, e eliminada nas fezes. A meia-vida sérica média da pioglitazona e de seus metabólitos37 (M-III e M-IV) varia de 3 a 7 horas e de 16 a 24 horas, respectivamente. A pioglitazona tem uma depuração aparente calculada em 5 a 7 L/h.

Após administração oral de pioglitazona radiomarcada no ser humano, a taxa de recuperação foi principalmente nas fezes (55%) e um quantidade menor na urina42 (45%). A meia-vida de eliminação plasmática média da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o total de metabólitos37 ativos, 16 a 23 horas.


Populações especiais

Insuficiência renal45: A meia-vida de eliminação sérica da pioglitazona, M-III e M-IV permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal45 moderada (depuração de creatinina19 de 30 a 50 mL/min) a grave (clearance de creatinina19 <30 mL/min) quando comparados com indivíduos com pacientes renais normais. Portanto, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal45 (Estudo EC-230).


Insuficiência hepática46: Comparado com controles saudáveis, pacientes com função hepática28 insuficiente (Grau Child-Turcotte-Pugh B/C) apresentam aproximadamente 45% de redução de pico de concentração média de pioglitazona e pioglitazona total (pioglitazona, M-III e M-IV), mas não há alterações nos valores médios de ASC. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática46.

Há relatos pós-comercialização de insuficiência hepática46 com este produto e ensaios clínicos12 têm geralmente excluídos pacientes com níveis séricos de TGP > 2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência. Utilizar este produtocom cautela em pacientes com doença hepática28 (Estudo PNFP-007).


Pacientes geriátricos: Em pacientes idosos saudáveis, os picos de concentrações séricas de pioglitazona não são significativamente diferentes, mas os valores da ASC são aproximadamente 21% maior aos obtidos em indivíduos mais jovens. Os valores de meia-vida média terminal de pioglitazona também foram mais longos em indivíduos idosos (cerca de 10 horas), em comparação com indivíduos mais jovens (cerca de 7 horas). Estas mudanças não foram de uma magnitude que possa ser considerada clinicamente relevante (Estudo PNFP-025).


Pacientes pediátricos: A segurança e eficácia de pioglitazona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Este produto não é recomendado para uso em pacientes pediátricos.


Gênero: Os valores médios de Cmáx e ASC da pioglitazona foram elevados de 20% a 60% nas mulheres em relação aos homens (Estudo PNFP-025). Em ensaios clínicos12 controlados,

reduções de HbA1c8 em relação aos valores basais foram geralmente maior para as mulheres do que para os homens (diferença média na HbA1c8 de 0,5%). Porque o tratamento deve ser individualizado para cada paciente para atingir o controle glicêmico, não é recomendado qualquer ajuste da dose com base somente no gênero do paciente.


Etnia: Dados farmacocinéticos entre vários grupos étnicos não estão disponíveis.


Interações entre fármacos


*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.


† % de alteração (com ou sem co-administração de fármaco47 e sem alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.


‡ A pioglitazona não possui efeito clínico significante no tempo de protrombina48.



*Diariamente por 7 dias salvo disposição ao contrário.


Razão média (com/sem fármaco47 co-administrado e sem alteração = 1 vez); % de alteração (com ou sem co-administração de fármaco47 e sem alterações = 0%); símbolos de ↑ e ↓ indicam o aumento ou redução da exposição, respectivamente.


A meia-vida de pioglitazona elevou de 8,3h para 22,7h na presença de genfibrozila.


Dados de segurança pré-clínica:


Segurança farmacológica: Uma série de estudos de segurança farmacológica foi realizada com pioglitazona à procura de potenciais efeitos adversos sobre os sistemas cardiovascular, respiratório, sistema nervoso central49, sistema nervoso autônomo50 e função gastrointestinal. Não foram observados resultados significativos.


Mutagenicidade, carcinogenicidade: A pioglitazona foi desprovida de potencial genotóxico em uma série completa de ensaios de genotoxicidade in vivo e in vitro. Um aumento na incidência51 de hiperplasia52 (em machos e fêmeas) e de tumores (em machos) do epitélio53 da bexiga54 foram verificados em ratos tratados com pioglitazona por até 2 anos.

Um estudo posterior mecanístico subsequente de 2 anos em ratos foi conduzido para determinar o efeito da acidificação da urina42 na redução ou eliminação da formação de cristais urinários, que pode ser a causa subjacente dos tumores observados em ratos do gênero masculino. Embora as alterações proliferativas ainda foram observadas, a incidência51 de tumores, em animais que receberam uma dieta concebida para acidificar a urina42, foi reduzida.

Não houve resposta tumorigênica em ratos de ambos os gêneros. Hiperplasia52 da bexiga urinária55 não foi observada em cães ou macacos tratados com pioglitazona por até 12 meses.


- 4. CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade a pioglitazona: este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a pioglitazona ou a qualquer um dos excipientes de ACTOS, de modo a evitar a indução de uma reação de hipersensibilidade potencialmente grave.

O início do tratamento com pioglitazona é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca56 estabelecida nas Classes III ou IV do New York Heart Association (NYHA).

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Coadjuvante: Que ou o que coadjuva, auxilia ou concorre para um objetivo comum.
2 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
3 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
4 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
5 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
6 Glicemia: Valor de concentração da glicose do sangue. Seus valores normais oscilam entre 70 e 110 miligramas por decilitro de sangue (mg/dl).
7 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
8 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
9 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
10 Sulfoniluréias: Classe de medicamentos orais para tratar o diabetes tipo 2 que reduz a glicemia por ajudar o pâncreas a fabricar mais insulina e o organismo a usar melhor a insulina produzida.
11 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
12 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
13 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
14 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
15 Glicemia de jejum: Teste que checa os níveis de glicose após um período de jejum de 8 a 12 horas (frequentemente dura uma noite). Este teste é usado para diagnosticar o pré-diabetes e o diabetes. Também pode ser usado para monitorar pessoas com diabetes.
16 Biguanidas: Classe de medicamento oral usado para tratar diabetes tipo 2. Diminui a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e por ajudar o corpo a responder melhor à insulina. Aumenta a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado.
17 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
18 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
19 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
20 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
21 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
22 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como âBom Colesterolâ. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
23 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
24 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
25 Pioglitazone: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Ajuda a insulina a levar a glicose para dentro das células para ser usada como energia, tornando as células mais sensíveis à insulina. Pertence à classe das thiazolidinediones.
26 Resistência à insulina: Inabilidade do corpo para responder e usar a insulina produzida. A resistência à insulina pode estar relacionada à obesidade, hipertensão e altos níveis de colesterol no sangue.
27 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
28 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
29 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
30 Tecido Adiposo: Tecido conjuntivo especializado composto por células gordurosas (ADIPÓCITOS). É o local de armazenamento de GORDURAS, geralmente na forma de TRIGLICERÍDEOS. Em mamíferos, existem dois tipos de tecido adiposo, a GORDURA BRANCA e a GORDURA MARROM. Suas distribuições relativas variam em diferentes espécies sendo que a maioria do tecido adiposo compreende o do tipo branco.
31 Músculo Esquelético: Subtipo de músculo estriado fixado por TENDÕES ao ESQUELETO. Os músculos esqueléticos são inervados e seu movimento pode ser conscientemente controlado. Também são chamados de músculos voluntários.
32 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
33 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
34 Hiperinsulinemia: Condição em que os níveis de insulina no sangue estão mais altos que o normal. Causada pela superprodução de insulina pelo organismo. Relacionado à resistência insulínica.
35 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
36 HDL colesterol: Do inglês high-density-lipoprotein cholesterol, ou colesterol de alta densidade. Também chamado de bom colesterol.
37 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
38 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
39 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
40 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
41 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
42 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
43 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
44 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
45 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
46 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
47 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
48 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
49 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
50 Sistema nervoso autônomo: Parte do sistema nervoso que controla funções como respiração, circulação do sangue, controle de temperatura e da digestão.
51 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
52 Hiperplasia: Aumento do número de células de um tecido. Pode ser conseqüência de um estímulo hormonal fisiológico ou não, anomalias genéticas no tecido de origem, etc.
53 Epitélio: Uma ou mais camadas de CÉLULAS EPITELIAIS, sustentadas pela lâmina basal, que recobrem as superfícies internas e externas do corpo.
54 Bexiga: Órgão cavitário, situado na cavidade pélvica, no qual é armazenada a urina, que é produzida pelos rins. É uma víscera oca caracterizada por sua distensibilidade. Tem a forma de pêra quando está vazia e a forma de bola quando está cheia.
55 Bexiga Urinária: Saco musculomembranoso ao longo do TRATO URINÁRIO. A URINA flui dos rins (KIDNEY) para dentro da bexiga via URETERES (URETER) e permanece lá até a MICÇÃO. Sinônimos: Bexiga
56 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.

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